端粒缺陷如何导致炎症性疾病

我们细胞中的所有DNA都被组织成称为染色体的复杂结构，染色体是由我们的遗传物质盘绕在许多蛋白质上组成的。染色体结构有助于浓缩和保护DNA。在每一条染色体的两端都有一长串被称为端粒的重复DNA。

“端粒是一种帽状结构，保护我们基因组的完整性，”博士后研究员迪帕瓦利·查克拉瓦蒂博士说。“我们的染色体极易受到损伤，端粒为防止损伤和保持染色体完整性提供了重要的保护。”

Chakravarti将其比作两端都有塞子的开放式管。这个管道包含非常珍贵的物质——我们的DNA——而端粒对于保持系统的完整至关重要。因此，当端粒丢失或变得太短时，就会对健康产生重大影响。

在…的实验室工作罗恩DePinho,医学博士Chakravarti最近发现端粒功能紊乱如何导致染色体数目增加发炎在肠道内，可能导致炎症性肠病和大肠癌．他们的研究发乐动体育LDsports中国表在自然通讯．

保持端粒长度对健康很重要

每次细胞分裂时，端粒DNA的一小部分通常都会丢失。因此，端粒会随着年龄的增长而变短。有适当的机制来保持端粒的长度，包括一组称为“庇护复合体”的蛋白质，这是帽状结构的一部分。

庇护蛋白或其他端粒相关基因的遗传突变会导致端粒过早缩短和各种被称为端粒病的健康状况。

这组罕见疾病包括一种叫做先天性角化障碍的骨髓衰竭，以及再生障碍性贫血，特发性肺纤维化和肝纤维化。

Chakravarti说：“通过对患者的突变进行测序，发现所有这些疾病都与端粒功能障碍有关。”。所有这些疾病的共同症状是组织老化加剧，与端粒长度缩短有关

炎症性疾病也常与端粒功能障碍有关，如肾纤维化、肝硬化和炎症性肠病。其中许多情况会增加个人患癌症的风险。并不是所有的这些都有相关的基因突变，但它们都显示出缩短的端粒是这种疾病的标志。

发现端粒和炎症之间的联系

Chakravarti解释说，端粒功能障碍和炎症之间的关系由来已久，但之前还不清楚其中一个是否是另一个的直接原因。为了回答这个长期存在的问题，她研究了肠道细胞端粒功能障碍的小鼠。

正如所料，这些小鼠的端粒变短，肠道炎症增加。然而，端粒功能的恢复在遗传上逆转了这两种情况。这表明炎症是由端粒断裂引起的。

通过他们的研究，Chakra乐动体育LDsports中国varti和她的同事在端粒缺陷儿童患者的样本中观察到类似的胃肠道炎症。在年轻患者中看到这种程度的炎症进一步表明端粒破坏是原因。

研究小组乐动体育LDsports中国继续研究这一过程背后的精确分子机制。就像细胞多米诺效应一样，端粒功能障碍导致ATM蛋白的激活。这反过来导致一种称为YAP1的蛋白质的激活，YAP1控制前IL-18的表达，前IL-18是炎症信号IL-18的一种“不成熟”形式。前IL-18被半胱天冬酶-1加工成IL-18，并继续刺激炎症和招募免疫细胞。

炎症状态的治疗

了解端粒功能障碍如何导致炎症，为治疗端粒缺陷引起的炎症性疾病提供了一些可能的治疗靶点。事实上，研究人员在这项研究乐动体育LDsports中国中表明，阻断ATM、YAP1或Caspase-1可以减少小鼠的炎症。

然而，这是一个复杂的过程，涉及许多其他途径，尚未发现。

Chakravarti说:“这篇论文首次证明了端粒功能障碍如何激活炎症。”“然而，我们所发现的只是冰山一角。端粒功能障碍可能会激活多种因素，进而刺激许多其他途径。”

例如，炎症和炎症之间似乎有一个重要的动态关系肠道微生物组，我们胃肠系统中的细菌。在端粒功能障碍的小鼠模型中，抗生素治疗也能减轻肠道炎症。

虽然还有很多工作要做，以更好地理解这一过程，这些发现为未来探索端粒缺陷引起的炎症性疾病的预防或治疗策略的研究提供了一个起点。

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