卓越的科学

瑞士/ SNF复杂突变诱发肺癌的通道对氧化磷酸化的依赖

肺癌是一种毁灭性的疾病,癌症死亡率的首要原因。尽管改进目标和免疫疗法,但多数肺癌患者缺乏有效的治疗方法,强调了需要额外的治疗方法。基因组研究发现频繁改变组件的瑞士/ SNF染色质重构复杂的包括SMARCA4和ARID1A。了解肿瘤发生机制由突变在这个复杂,我们开发出了一种转基因小鼠模型的肺腺癌消融Smarca4在肺上皮细胞。我们证明Smarca4作为一个真正的肿瘤抑制和合作p53损失和喀斯特激活。基因表达分析显示增强的氧化磷酸化的签名(OXPHOS)SMARCA4突变的肿瘤。我们进一步证明SMARCA4突变细胞增强了耗氧量,增加呼吸能力。重要的是,SMARCA4突变的肺癌细胞系和异种移植肿瘤标记对抑制OXPHOS新型小分子,iacs - 010759,在临床开发。从力学上看,我们证明SMARCA4缺乏细胞有钝化转录创建治疗可利用的能源压力的反应合成致命的交互。这些发现提供了进一步发展的机械基础OXPHOS抑制剂疗法对瑞士/ SNF突变的肿瘤。

Yonathan Lissanu Deribe个太阳,克里斯托弗•法蒂玛汗,胡安Martinez-Ledesma,杰森同性恋,光高,Robert a . Mullinax锡豪尔,Ningping冯,Yu-Hsi Lin Chia-Chin Wu克劳迪娅雷耶斯,钱,弗雷德里克·罗宾逊,彰井上,印度的七弦琴Kochat,长庚,约翰·m·Asara塞萨尔莫兰弗洛里安·穆勒,王静,Bingliang方Vali Papadimitrakopoulou,伊格纳西奥·i Wistuba,(Kunal拉伊约瑟夫·Marszalek和安德鲁Futreal

阅读更多的自然医学

STK11 / LKB1突变和PD-1抑制剂阻力喀斯特突变体肺腺癌

喀斯特在肺腺癌是最常见的致癌因素(LUAC)。我们先前报道,STK11 / LKB1(吉隆坡)或TP53(KP) co-mutations定义不同的子组喀斯特突变LUAC。在这里,我们在这些子组检查PD-1抑制剂的功效。客观反应率PD-1封锁KL之间的差距显著(7.4%)、KP(35.7%),和k只子组(28.6%)(P < 0.001) SU2C队列(174名患者)喀斯特突变患者LUAC和nivolumab在将军- 057年3期试验(0% vs 57.1%比18.2%,P = 0.047)。SU2C队列,KL LUAC展出短无进展(P < 0.001)和总生存期(P = 0.0015)喀斯特^{无足轻重的人};STK11 / LKB1^WTLUAC。在924 LUAC,STK11 / LKB1改变是唯一的标记与三甲PD-L1消极显著相关^中间/高LUAC。的影响STK11 / LKB1改变与PD-1 / PD-L1抑制剂临床结果扩展到PD-L1-positive非小细胞肺癌。在喀斯特突变鼠LUAC模型,STK11 / LKB1阻力损失提升PD-1 / PD-L1抑制剂,暗示因果作用。我们的结果确定STK11 / LKB1变化的主要驱动力主要阻力PD-1封锁喀斯特突变LUAC。

费迪南Skoulidis迈克尔·e·戈德堡丹尼尔·格里纳沃特·m·马修·d·张春马克·m·阿瓦德贾斯廷·f·Gainor Alexa施洛克,瑞安·j . Hartmaier莎莉e . Trabucco劳里同性恋,Siraj m·阿里·朱莉娅·a·艾文Gaurav信号,大卫•Fabrizio Jeffrey s .罗斯汉,彼得·m·萨博Stefan基洛夫Sujaya斯里尼瓦桑Ariella Sasson约瑟夫•Szustakowski帕特里克•Vitazka,罗宾·爱德华兹,何塞·a . Bufill Neelesh沙玛,Sai-Hong Ou, Nir贝利,David r .腾出空间,希拉Rizvi,伊丽莎白·吉梅内斯阿基拉布雷特•卡特(george w . bush),杰里米·伊拉斯谟,Darragh f·赫尔潘尼,安德鲁j . Plodkowski Niamh m长,Nishino水木,沃伦·l·丹宁安娜Galan-Cobo,海法,哈姆迪Taghreed Hirz,锅,王静Jaime Rodriguez-Canales帕梅拉·a·维拉波斯,埃德温·r·ParraNeda KalhorLynette m . Sholl,詹妮弗·l·萨德Achim a . Jungbluth Mari Mino-Kenudson,罗克珊娜阿,亚希尔y Elamin,Jianjun张范,会c . Leonardi江,Kwok-Kin Wongj .杰克李,Vassiliki a . Papadimitrakopoulou伊格纳西奥·i Wistuba文森特·a·米勒,加勒特·m·弗兰普顿研究d .吴克爱丽丝·t·肖,菲利普·j·斯蒂芬斯Pasi a .珍妮查尔斯·m·鲁丁William j .鹅,李Albacker和约翰诉Heymach

阅读更多的癌症的发现

Talazoparib晚期乳腺癌患者和生殖系BRCA突变

背景:保利(腺苷diphosphate-ribose)抑制剂talazoparib显示抗癌活性在晚期乳腺癌患者,在种系突变乳腺癌易感基因1和BRCA2(BRCA1/2)。

结果:431年病人的随机化,287年被分配接受talazoparib, 144被分配接受标准治疗。平均无进展生存在talazoparib大大延长组比标准治疗组(8.6个月和5.6个月;疾病进展或死亡风险比0.54;95%可信区间(CI), 0.41 - 0.71;P < 0.001)。临时平均死亡风险比为0.76 (95% CI, 0.55 - 1.06;P < 0.11[57%的预计事件])。客观反应率talazoparib组高于标准治疗组(62.6% vs . 27.2%;比值比,5.0;95%可信区间,2.9 - 8.8; P<0.001). Hematologic grade 3–4 adverse events (primarily anemia) occurred in 55% of the patients who received talazoparib and in 38% of the patients who received standard therapy; nonhematologic grade 3 adverse events occurred in 32% and 38% of the patients, respectively. Patient-reported outcomes favored talazoparib; significant overall improvements and significant delays in the time to clinically meaningful deterioration according to both the global health status–quality-of-life and breast symptoms scales were observed.

结论:在晚期乳腺癌患者和生殖系BRCA1/2突变,单talazoparib提供了一个重要的标准化疗对无进展生存受益。与talazoparib Patient-reported结果优越。(由Medivation(辉瑞);EMBRACA临床试验。政府的数字,NCT01945775。)

詹妮弗·k·利顿,希望美国Rugo Johannes Ettl萨拉·a·Hurvitz安东尼•Goncalves Kyung-Hun李,路易一定要,一举Yerushalmi1,丽达米娜,米格尔马丁,亨利·罗氏Young-Hyuck Im,鲁本G.W. Quek, Denka Markova,朱莉娅·c·都铎,艾莉森·l·汉娜,沃尔夫冈Eiermann和乔安娜·l·布卢姆

阅读更多的《新英格兰医学杂志》上

免疫分析在林奇综合症患者癌变前的病变

重要性:大肠癌癌在林奇综合症患者(LS)出现在一个背景错配修复(MMR)不足,显示一个独特的免疫免疫档案与upregulation检查点,免疫疗法和响应。然而,仍有差距在理解MMR-deficient直肠癌癌变前的病变的发病机制,为小说的发展是至关重要的预防策略LS。

客观的:免疫的特征从一群患者LS癌变前的病变。

结果:分析共有28个息肉(管状腺瘤和2增生性息肉26日)和3早期LS结直肠肿瘤24例(15(62%)的女性;平均(SD)的年龄,48.12[15.38]年)诊断与FAP (n = 10)和LS (n = 14)。总的来说,LS息肉出现突变和neoantigen利率较低,但表现出显著的免疫激活配置文件以CD4 T细胞,促炎(肿瘤坏死因子、白介素12)和检查点分子(LAG3(淋巴细胞激活基因3]和PD-L1[细胞程序性死亡配体1])。这种免疫档案是独立的突变速率,neoantigen形成,和MMR状态。此外,我们发现了一个小的子集LS息肉突变和neoantigen率高与hypermutant肿瘤并显示额外的检查点(CTLA4[细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4])和neoantigens参与DNA损伤反应(ATM和BRCA1信号)。

结论和意义:这些研究结果挑战规范化模型,基于癌的观察,强调免疫激活的依赖高水平的突变的收购和neoantigens,从而打开门的实现免疫抑制剂检查站在LS和疫苗预防癌症。

凯尔,梅丽莎·w·塔戈特劳拉Reyes-Uribe酯Borras,埃里克里克尔梅,里根·m·巴内特,圭多,f·安东尼·圣卢卡斯玛丽亚·t·Catanese Federica森玛丽亚·g·Diodoroy南希你,欧内斯特·t·霍克,杰森Roszik,保罗Scheet,斯科特Kopetz,Elisa Scarselli阿尔弗雷多尼科西亚帕特里克·m·林奇,的卡麦卡利斯特和爱德华多Vilar

阅读更多的JAMA肿瘤学

一个全面的Pan-Cancer分子研究妇科和乳腺癌

我们分析分子数据2579肿瘤癌症基因组图谱(TCGA)四种妇科+乳房。我们的目标是识别共享和独特的分子特征,临床上重要的子类型,和潜在的治疗靶点。我们发现61体细胞人类基因组改变(大会)和46显著突变基因(smg)。十一大会和11个smg TCGA没有被确认在之前研究个人的肿瘤类型。我们发现功能重要的雌激素receptor-regulated长非编码rna (lncRNAs)和基因/ lncRNA交互网络。通路分析鉴定亚型高白细胞浸润,提高免疫治疗的潜在影响。使用16个关键的分子特性,我们发现5预后亚型和决策树分类患者发展成基于六子类型应税在临床实验室的功能。

阿什顿c·伯杰Anil Korkut,Rupa s凯蒂之一Apurva m .对冲基金,沃尔特Lenoir Wenbin刘,刘月新沈,慧慧的粉丝,回族,Visweswaran Ravikumar, Arvind Rao,安德烈•舒尔茨Xubin李帕维尔Sumazin,塞西莉亚·威廉姆斯Preethi h . Gunaratne Pieter Mestdagh克里斯蒂娜瑶族,9 Reanne鲍比,a·戈登•罗伯逊丹尼尔·g·Tiezzi陈,安德鲁·d·Cherniack安德鲁·k·古德温妮可·m·库德珍妮特雷德,迷迭香e .对此Anil k Sood,亚历山大·j·拉扎尔,克莱门特Adebamowo Akinyemi i Ojesina莎莉n . Adebamowo基斯·a·巴格利Ting-Wen Chen hua sheng赵,史蒂夫•Lefever梁Liu桑德拉Orsulic,凯伦·麦肯齐杰森Roszik西蒙•雪莱,卡尔千千的歌,克里斯托弗·p·Vellano尼古拉•Wentzensen癌症基因组图谱的研究网络,乐动体育LDsports中国约翰·n·温斯坦戈登·b·米尔斯道格拉斯·a·莱文和Rehan Akbani

阅读更多的癌症细胞

DNA构象串联锌指蛋白诱导适应性强的约束力

串联锌指(ZF)蛋白质是最大和最迅速发散的家族在哺乳动物的dna结合转录监管机构。ZFP568压制的成绩单placental-specific胰岛素样生长因子2 (Igf2-P0)在老鼠身上。ZFP568结合一对24-base sequence-specific元素的上游Igf通过eleven-ZF 2-P0数组。DNA和蛋白质构象偏离传统finger-three基地之一的认可,与个别ZFs联系2、3或4基地和识别胸腺嘧啶的反链。这些交互产生于缩短小沟at富集造成的,建议ZF数组序列变化的适应性。尽管哺乳动物保护,突变Igf2和ZFP568减少他们的亲和力在黑猩猩和人类。我们的研究提供重要的见解ZF-DNA进化和结构动力学的相互作用,发挥关键作用在哺乳动物发展和演化。

彭Anamika Patel,马修·Tinkham Mihika Pradhan,安太阳,一轩王,唐黄平君,Gernot狼,约翰·r·霍顿兴张,托德Macfarlan和小东程

阅读更多的细胞

第一阶段研究dnx - 2401 (Delta-24-RGD)溶瘤腺病毒:复制和在复发性恶性神经胶质瘤免疫治疗效果

dnx - 2401 (Delta-24-RGD;tasadenoturev)是一个肿瘤的,replication-competent溶瘤腺病毒。临床前研究表明antiglioma功效,但行动的效果和机制尚未评估的病人。

方法:第一阶段,剂量递增,biologic-end-point dnx - 2401的临床试验是在37复发性恶性神经胶质瘤患者进行的。患者接受单个瘤内注射dnx - 2401活检确诊复发肿瘤评估安全性和响应在8个剂量水平(a组)。调查行动的机制,第二组患者(B组)进行了通过永久植入导管瘤内注射,之后14天,全体切除收购后处理标本。

结果:在A组(n = 25), 20%的患者存活3年>从治疗,和三个患者减少≥95%提高肿瘤(12%),与所有三个戏剧性的反应导致> 3年无进展生存时间的治疗。分析治疗手术标本(B组,n = 12)表明,dnx - 2401肿瘤内的复制和传播,记录患者的直接溶癌作用占据。除了影像学炎症的迹象,病理组织检查后处理标本显示肿瘤的免疫标记由CD8渗透⁺和T-bet⁺细胞跨膜免疫球蛋白治疗后差别mucin-3对这些。分析有关patient-derived细胞系的分子模式显示诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡后dnx - 2401管理。

结论:dnx - 2401治疗导致戏剧性的反应与长期生存在高档神经胶质瘤复发可能是由于病毒的直接溶瘤细胞的影响引出的免疫介导的antiglioma反应紧随其后。

弗雷德里克·f·朗查尔斯•康拉德这Gomez-Manzano,W.K.阿尔弗雷德·容雷蒙德·萨瓦亚,杰弗里·s·温伯格,Sujit s您正在Ganesh Rao,格雷戈里·n·富勒肯尼斯·d·Aldape欢乐Gumin,路易斯•旺斯附近的m .Ignacio WistubaJaime Rodriguez-Canales帕梅拉·a·维拉波斯,克莱门斯小说第一索尼娅Tejada,里卡多·d·瓦莱玛尔塔·m·阿隆索布雷特埃瓦尔德,乔安娜·j·彼得金,弗兰克Tufaro和胡安Fueyo

阅读更多的临床肿瘤学杂志

Pan-Cancer分析增强器表达式在近9000个患者样本

增强子的作用,非编码DNA监管的关键类元素,在癌症的发展越来越被感激。这里,我们目前的检测和表征大量表达增强剂在33 8928肿瘤样本的全基因组分析癌症类型使用TCGA RNA-seq数据。与相应正常组织相比,全球观察增强器激活在大多数癌症。在癌症、全球增强活动与非整倍性呈正相关,但不是突变负载,提出一个假设集中在“chromatin-state”来解释他们的相互作用。整合eQTL mRNA co-expression,高c数据分析,我们开发了一种计算方法来推断因果enhancer-gene交互,揭示临床可行的基因的增强子。确定了一个增强器~ 1140 kb PD-L1下游,主要的免疫疗法的目标,我们实验验证它。这项研究提供了一个增强器活动在不同肿瘤的系统视图上下文,并建议增强剂的临床意义。

汉族,春燕,心心彭,周至诚约翰·n·温斯坦,癌症基因组图谱的研究网络乐动体育LDsports中国汉梁

阅读更多的细胞

ARID1A缺乏促进可变性和强化治疗抗肿瘤免疫免疫检查站发动封锁

ARID1A(1 at富集作用域,也被称为BAF250a)是一种最常见的突变基因在癌症。大多数的ARID1A突变是灭活突变并导致损失ARID1A表达,这使得ARID1A糟糕的治疗目标。因此,它是临床重要的识别分子ARID1A的后果缺乏创造治疗漏洞ARID1A突变的肿瘤。在蛋白质组学屏幕,我们发现ARID1A与错配修复(MMR) MSH2蛋白。ARID1A招募MSH2在DNA复制和推广MMR染色质。相反,ARID1A失活妥协MMR和提高诱变。ARID1A缺乏与微卫星不稳定基因签名和主要C > T突变模式和增加突变负载在多种人类癌症类型。肿瘤由ARID1A-deficient卵巢癌细胞系的同系的小鼠突变负载增加,显示数量的肿瘤浸润淋巴细胞升高,PD-L1表达式。值得注意的是,治疗anti-PD-L1抗体减少肿瘤负荷,延长小鼠的生存ARID1A缺乏但不ARID1A野生型卵巢肿瘤。这些结果表明ARID1A不足导致受损MMR癌症突变表型,并可能与免疫检查点封锁疗法。

Zhenlin榉沈剑锋,魏赵,露露,杨彭,启通用电气,扎卡里·d·内格尔,小君邹,陈Wang Prabodh Kapoor黎妈,丁马,忌用梁,捧的歌,劲松刘利昂娜·d·参孙,于jaf a Ajani李Guo-Min,汉梁沈Xuetong戈登·b·米尔斯和光彭

阅读更多的自然医学

Nivolumab + Ipilimumab和舒尼替晚期肾细胞癌

Nivolumab + ipilimumab产生客观的反应在晚期肾细胞癌患者的初步研究。这第三阶段试验相比nivolumab + ipilimumab与舒尼替以前未经治疗的先进透明细胞肾细胞癌。我们随机分配成年人在1:1的比例获得nivolumab(3毫克/公斤体重)加上ipilimumab每3周(1毫克/公斤)静脉注射四剂,其次是nivolumab(3毫克每千克)每2周,或舒尼替(50毫克)每天口服一次4周(6周期)。coprimary终点总生存期(α水平,0.04),客观缓解率(α水平,0.001),和无进展生存(α水平,0.009)在中间或贫困患者预后的风险。共有1096名患者被分配接受nivolumab + ipilimumab(550例)或舒尼替(546例);425年和422年分别有中间或贫困风险。在平均随访25.2个月中间,poor-risk患者,18个月的整体存活率为75%(95%可信区间(CI), 70年至78年)nivolumab + ipilimumab和60%(95%可信区间,55 - 65)与舒尼替;中位总生存期是没有达到与舒尼替nivolumab + ipilimumab与26.0个月(的死亡风险比,0.63;P < 0.001)。客观缓解率为42%和27% (P < 0.001),完全缓解率分别为9%和1%。 The median progression-free survival was 11.6 months and 8.4 months, respectively (hazard ratio for disease progression or death, 0.82; P=0.03, not significant per the prespecified 0.009 threshold). Treatment-related adverse events occurred in 509 of 547 patients (93%) in the nivolumab-plus-ipilimumab group and 521 of 535 patients (97%) in the sunitinib group; grade 3 or 4 events occurred in 250 patients (46%) and 335 patients (63%), respectively. Treatment-related adverse events leading to discontinuation occurred in 22% and 12% of the patients in the respective groups.

总体存活率和客观缓解率明显高于nivolumab + ipilimumab比舒尼替在中间和poor-risk以前未经治疗的患者晚期肾细胞癌。

罗伯特·j . Motzer,医学博士,Nizar m . Tannir医学博士大卫·f·麦克德莫特,医学博士,Osvaldo Arén Frontera, M.D., Bohuslav Melichar, M.D., Ph.D., Toni K. Choueiri, M.D., Elizabeth R. Plimack, M.D., Philippe Barthélémy, M.D., Ph.D., Camillo Porta, M.D., Saby George, M.D., Thomas Powles, M.D., Frede Donskov, M.D., Ph.D., et al., for the CheckMate 214 Investigators (Padmanee沙玛,医学博士博士。)

阅读更多的新英格兰医学杂志》上

Acalabrutinib复发或难治性套细胞淋巴瘤(ace - ly - 004):一个单臂,多中心,第二阶段试验

布鲁顿酪氨酸激酶是套细胞淋巴瘤临床验证的目标。Acalabrutinib (acp - 196)是一个具有高度选择性,强有力的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂开发以减少非目标的活动。在这个非盲、第二阶段的研究中,口服acalabrutinib每天两次(100毫克)给患者复发或难治性套细胞淋巴瘤,直到疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是总体响应评估根据卢加诺分类、和安全分析是在所有参与者中完成。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册,数字NCT02213926。从3月12日,2015年1月5日,2016年,124例复发或难治性套细胞淋巴瘤患者登记和所有的病人接受治疗;平均年龄68岁。患者接受两个(差1 - 2)以前的中位数疗法。在平均15·2个月的随访中,100名(81%)患者实现了总体响应和49例(40%)患者实现一个完整的响应。kaplan meier估计持续时间的中位数反应,无进展生存,和整体的生存是没有达到;12个月的利率分别为72%(95%可信区间62 - 80),67%(58 - 75)和87%(79 - 92%),分别为。治疗停止在54例(44%)患者中,主要是由于进步的疾病(39[31%])和不良事件(7 [6%])。Acalabrutinib治疗提供了一个高耐用的响应速度和良好的安全性在患者复发或难治性套细胞淋巴瘤。这些发现表明一个重要的角色acalabrutinib治疗这种疾病。

迈克尔•王,西蒙规则,安德烈异邦人,奥利维尔·Casasnovas Pier Luigi Zinzani斯蒂芬·D·史密斯,甘地Damaj,珍妮特Doorduijn,蒂埃里拉米,弗兰克Morschhauser,卡洛斯•Panizo伦敦国王,安德鲁•戴维斯(Richard唷,接过话头Dupuis,埃里克·雅各布森亚嫩河P卡特尔,露西Oberic,史蒂文•勒Gouill Taduesz可观,托德•柯维理查德Dua Ahmed Hamdy鑫黄拉克尔和泉,Priti Patel,韦恩Rothbaum J格雷格杂质煤和Wojciech Jurczak

阅读更多的《柳叶刀》

合成的杀伤力bcl - 2抑制和激活p53在AML:机制和优越Antileukemic功效

逃避凋亡是癌症的一个特点。bcl - 2和p53代表细胞凋亡信号通路中的两个重要的节点。我们发现伴随p53 bcl - 2激活和抑制细胞凋亡克服阻力和明显延长生存在三小鼠模型的抗急性髓系白血病(AML)。机械化,p53激活负调节Ras /皇家空军/ MEK / ERK通路并激活调节GSK3 mcl1磷酸化和促进其降解,从而克服AML抵抗bcl - 2抑制。此外,bcl - 2抑制相互地克服了细胞凋亡抵抗p53激活通过切换从G细胞反应₁细胞凋亡被逮捕。效果,再加上机械的发现,揭示了潜在的同时针对这两个细胞凋亡监管机构和提供了合理依据这种治疗方法的临床测试。

熔清锅,维维安Ruvolo在香港μ,乔尔·d·Leverson格温尼克尔斯,约翰·c·里德,玛丽娜Konopleva和迈克尔Andreeff

阅读更多的癌症细胞

通用的结构基础和Methylation-Dependent绑定CTCF的DNA

的多畴的CCCTC-binding因子(CTCF),包含一系列串联的11个锌指(ZFs),调节染色质的三维组织。我们人类的结晶CTCF dna结合域与一个已知的复杂CTCF-binding网站。虽然ZF2不让sequence-specific联系人,每个手指15-bp ZF3-7接触三个基地的共识序列。每个守恒的核苷酸base-specific氢键与特定的残渣。大部分核心内的变量碱基对序列也参与相互作用的蛋白质。这些交互补偿偏离共识序列,允许CTCF适应变化序列。CTCF胞嘧啶甲基化敏感在位置2,但不敏感的位置12 15-bp核心序列。这些差异可以合理化结构。虽然在结晶方法包括,ZF10 ZF11是不可见的,尽管ZF8和ZF9跨越了DNA双螺旋的支柱,赋予没有序列特异性但增加整体绑定的稳定性。

Hideharu桥本,Dongxue王,约翰·r·霍顿兴张,维克多Corces和小东程

阅读更多的分子细胞

ILF2是RNA拼接的调节器和DNA损伤反应1 q21-amplified多发性骨髓瘤

放大的温度系数发生在大约30%的重新和70%的复发多发性骨髓瘤(MM)和与疾病进展和耐药性。在这里,我们提供的证据1对方篮里amplification-driven过度ILF2 MM促进宽容的基因组不稳定性和抗dna有害。机械化,高架ILF2表达式产生耐药性基因毒性代理通过调制YB-1与剪接因子U2AF65核本地化和互动,促进mRNA加工和成绩单的稳定参与同源重组,以应对DNA损伤。之间的亲密联系1 q21-amplified ILF2和DNA修复基因的RNA拼接的监管可能会利用优化DNA有害的使用高危患者毫米。

马特奥Marchesini, Yamini Ogoti Elena不快,Anil Aktas Samur,路易吉Nezi,玛丽安娜D 'Anca, Paola Storti,穆罕默德凯末尔Samur,艾琳Ganan-Gomez江,他Mistry Maria Teresa Fulciniti山,Naran包,瓦伦蒂娜Marchica, Antonino内里,卡洛斯Bueso-Ramos李、吴Chang-Jiun张汉梁妮可·朱利安尼心心彭,,朱里奥Draetta,凯伦Clise-Dwyer,着KantarjianNikhil Munshi,罗伯特Orlowski,吉尔勒莫Garcia-Manero,罗纳德·a·DePinho和西蒙娜阿胶

阅读更多的癌症细胞

肠道微生物调节反应anti-PD-1黑色素瘤患者的免疫治疗

临床前小鼠模型表明,肠道微生物调节肿瘤反应检查点封锁免疫治疗;然而,这并没有在人类癌症患者特征明显。在这里,我们研究了黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物组接受anti-programmed细胞死亡1蛋白质(PD-1)免疫疗法(n = 112)。显著差异的观察病人的肠道微生物的多样性和组成人员和nonresponders。分析病人粪便微生物样本(n = 43岁,30反应者,13 nonresponders)显示α多样性显著升高(P < 0.01)和相对丰富的细菌Ruminococcaceae家族的反应患者(P < 0.01)。在肠道细菌宏基因组研究显示功能的不同反应,包括合成代谢途径的浓缩。免疫分析建议增强系统性和抗肿瘤免疫反应患者良好的肠道微生物以及无菌鼠收到回应粪便移植的病人。在一起,这些数据具有重要意义治疗黑色素瘤患者的免疫抑制剂检查站。

维迪雅葛c·n·斯宾塞,l . Nezi亚历山大·鲁本m·c·安德鲁斯,t . v . Karpinets p . a .普列托d .韦森特凯伦·伊丽莎白·霍夫曼,s . c, a . p . Cogdill l .赵c·w·哈金斯·d·s·哈钦森,t . Manzo m . Petaccia de马赛,t . Cotechini t·库马尔w·s·陈,s m . Reddy r·斯隆Szczepaniak j . Galloway-Pena香港江p·l·陈,伊丽莎白·j·Shpall,凯蒂Rezvani,阿明m . Alousi,罗伊·f·Chemaly,塞缪尔·a·Shelburne,旺斯附近的m . .巴勃罗·c·Okhuysen,凡妮莎·詹森a·g·Swennes,的卡麦卡利斯特大肠,大肠马塞洛·里克尔梅桑切斯y Zhang勒夏特列原理,l . Zitvogel n .脑桥j·l·奥斯汀- Breneman l . e . Haydu e·m·伯顿j·m·加德纳e . Sirmans j .胡亚历山大·j·拉扎尔t . Tsujikawa,Adi迪亚布,侯赛因a Tawbi,伊莎贝拉c Glitzaw·j·研究会会长,s·帕特尔斯科特·e .樵夫,Rodabe n Amaria,迈克尔·a·戴维斯,杰弗里·e·Gershenwald,p .研究会会长,杰弗里•李j·张,l . m . Coussens z . a . Cooper p . a . Futrea嘉莉R Daniel-MacDougall:j .贾米德j . f .彼得·m·泰兹拉夫t。Padmanee沙玛,詹姆斯·p·埃里森,罗伯特·r·Jenq和詹妮弗沃戈

阅读更多的科学

全面、综合基因组描述成人软组织肉瘤

肉瘤是一种广泛的家庭间叶细胞恶性肿瘤表现出显著的组织学的多样性。我们描述了多平台206成人软组织肉瘤的分子景观代表6个主要类型。随着小说的见解个人肉瘤的生物类型,我们报告三个总体结果:(1)与大多数上皮恶性肿瘤,这些肉瘤(除了滑膜肉瘤)是主要由人类基因组的变化特征,较低的突变负载和只有少数基因(TP53,ATRX,RB1)肉瘤之间高度地变异类型;在肉瘤(2)类型,基因和regulomic司机路径定义的多样性的分子亚型与病人相关的结果;和(3)免疫微环境,推断出从DNA甲基化和mRNA概要,同事和结果可能通知检查点免疫抑制剂的临床试验。总的来说,这之前从未见过大规模的分析揭示了sarcoma-type-specific拷贝数的变化,甲基化,RNA和蛋白质,提供洞察精炼肉瘤治疗和其他癌症类型之间的关系。

癌症基因组图谱研究网络——领导:乐动体育LDsports中国亚历山大·j·拉扎尔

阅读更多的细胞

Multiclonal入侵在乳腺肿瘤被地形单细胞测序

性导管癌原位(DCIS)是一个很少的早期乳腺癌的进展为浸润性导管癌(IDC)。基因组进化很难描绘在入侵期间由于intratumor异质性和肿瘤细胞的低数量的管道。为了克服这些挑战,我们开发了地形单细胞测序(tsc)来衡量基因拷贝数的单个肿瘤细胞,同时保留他们的空间环境组织部分。我们应用tsc患者1293单一细胞同步DCIS和IDC地区除了外显子组测序。我们的数据显示之间的直接基因家族原位和侵入性肿瘤亚种群,进一步表明,大多数突变和拷贝数畸变进化前导管内的入侵。这些结果支持multiclonal入侵模型,其中一个或多个克隆逃离导管并迁移到邻近组织建立浸润性癌。

安娜·k . Casasent Aislyn Schalck, Ruli高,Emi Sei, Annalyssa长,威廉•Pangburn Tod Casasent基础Meric-Bernstam,玛丽·e·艾顿和尼古拉斯·e·纳文

阅读更多的细胞

不同的细胞机制Anti-CTLA-4和Anti-PD-1检查点封锁

Immune-checkpoint封锁能够实现持久的反应患者的一个子集;然而,我们缺乏一个令人满意的理解底层机制anti-CTLA-4 anti-PD-1-induced肿瘤排斥。为了解决这些问题,我们利用质量血细胞计数全面概要文件检查点封锁的影响在人类黑色素瘤和肿瘤浸润免疫小鼠肿瘤模型。这些分析揭示肿瘤浸润的T细胞数量之间是高度相似的肿瘤模型和表明检查点封锁目标只有特定的肿瘤浸润T细胞亚群的数量。Anti-PD-1主要诱发特定肿瘤浸润的扩张exhausted-like CD8 T细胞的子集。相比之下,anti-CTLA-4诱发这个理事会的扩张⁺Th1-like CD4人口效应除了迷人的特定子集的疲惫像CD8 T细胞。因此,我们的研究结果表明,anti-CTLA-4 anti-PD-1检查点,封锁诱导免疫反应是由不同的细胞机制。

斯宾塞·c·魏雅各布·h·莱文亚历山大·Cogdill杨赵,Nana-Ama A.S. Anang,英里c·安德鲁斯Padmanee沙玛静王詹妮弗·a .沃戈达纳Pe怎样和詹姆斯·p·埃里森

阅读更多的细胞