卓越的科学

P53驱动器的丢失
头颈部癌症中的神经元重编程

实体肿瘤微环境包括来自周围神经系统的神经纤维。最近的研究表明，新形成的肾上腺素能神经纤维促进肿瘤生长，但这些神经的来源和开始的机制尚不清楚。在这里，通过比较口腔癌小鼠模型中与癌症相关的三叉神经感觉神经元的转录组和内源性神经元的转录组，我们确定了肾上腺素能分化特征。我们展示了这种损失TP53通过microRNA miR- 34a的缺失导致肿瘤相关感觉神经的肾上腺素能转分化。肿瘤生长被感觉神经去神经或肾上腺素能受体的药物阻断所抑制，但不被化学交感神经切除原有的肾上腺素能神经。一项对口腔癌样本的回顾性分析显示，p53状态与神经密度相关，而神经密度反过来又与不良临床结果相关。癌细胞和神经元之间的这种串扰代表了一种机制，通过这种机制，肿瘤相关的神经元被重编程为一种肾上腺素能表型，可以刺激肿瘤进展，并且是一个潜在的抗癌治疗靶点。

莫兰·阿米特， Hideaki Takahashi, Mihnea Paul Dragomir, anje Lindemann, Frederico O. Gleber-Netto，柯蒂斯河皮克林Simone Anfossi,阿卜杜拉·a·奥斯曼，蔡宇，王荣，埃里克·克努森，清水正芳，克里斯蒂娜•伊万夏雨饶,王静、Deborah A. Silverman、Samantha Tam、Mei Zhao、Carlos Caulin、Assaf Zinger、Ennio Tasciotti、Patrick M. Dougherty.那阿德尔El-Naggar那乔治A. Calin，及杰弗里N.迈尔斯

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人类肿瘤的免疫分析表明CD73是胶质母细胞瘤的一个组合靶点

免疫检查点治疗抗CTLA-4和抗PD-1 / PD-L1已经彻底改变了许多实体瘤的处理。然而，免疫检查点治疗的临床疗效仅限于特异性肿瘤类型的患者的子集。持续多次临床试验，持续存在组合免疫检查点策略;然而，免疫检查点的肿瘤特异性靶向的机械理由是难以捉摸的。为了加入肿瘤特异性免疫调节目标的洞察力，我们分析了94名代表五种不同癌症类型的患者，包括那些对免疫检查点治疗和不均匀的人相对较好的患者，例如胶质母细胞瘤多形态，前列腺癌和结肠直肠癌。通过质量细胞术和单细胞RNA测序，我们确定了CD73的独特群体^嗨抗pd -1治疗后持续存在的多形性胶质母细胞瘤中的巨噬细胞。为了测试靶向CD73是否对多形性胶质母细胞瘤的成功联合策略至关重要，我们使用CD73进行了反向翻译研究^-/-老鼠。我们发现，在抗ctla -4和抗pd -1治疗的多形性胶质母细胞瘤小鼠模型中，CD73的缺失提高了存活率。我们的数据确定了CD73作为一个特异性的免疫治疗靶点，以提高免疫检查点治疗对多形胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫应答，并证明了全面的人类和反向翻译研究可以用于合理设计组合免疫检查点策略。

Sangeeta Goswami炮轰道:，托马斯瓦尔郡，安德鲁康沃尔，Sreyashi Basu，Sreyashi Basu，Swetha Anandhan，Irina Fernandez，Luis Vence，Jorge Blando，Hao Zhao，Shalini Singh Yadav，Martina Ott，Ling Y. Kong，Amy B. Heimberger，Amy B. Heimberger，John de Groot.那鲍里斯Sepesi那迈克尔超人那斯科特·科佩兹那詹姆斯P. Allison.丹娜·佩尔，以及Padmanee沙玛

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在CD19阳性淋巴肿瘤中使用汽车转导的天然杀伤细胞

背景：抗CD19嵌合抗原受体（汽车）T细胞疗法在B细胞癌症中显示出显着的临床疗效。然而，汽车T细胞可以诱导大量毒性效应，并且细胞的制造复杂。已被修改以表达抗CD19辆汽车的天然杀伤（NK）细胞有可能克服这些限制。

方法在这项1期和2期试验中，我们给11例复发或难治性cd19阳性癌症(非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病[CLL])患者使用来自脐带血的hla不匹配的抗cd19 CAR-NK细胞。NK细胞被一种逆转录病毒载体转导，该逆转录病毒载体表达编码抗cd19 CAR、白细胞介素-15和可诱导caspase 9的基因作为安全开关。这些细胞在体外扩增，并以三种剂量之一的单次输注(1×10^5.1×10^6.，或1×10^7.CAR-NK每公斤体重细胞）淋巴细胞清除化疗后。

结果CAR-NK细胞的使用与细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病的发生无关，包括白细胞介素-6在内的炎症细胞因子的水平未高于基线水平。未达到最大耐受剂量。在接受治疗的11例患者中，8例(73%)有反应;在这些患者中，7例(4例淋巴瘤和3例CLL)完全缓解，1例Richter转化成分缓解但有持续性CLL。反应迅速，并在注射后30天内看到所有剂量水平。注入的CAR-NK细胞扩增并维持低水平至少12个月。

结论在11例复发或难治性cd19阳性癌症患者中，大多数人对CAR-NK细胞治疗有反应，但没有出现重大毒性作用。(由安德森癌症中心资助慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤Moonshot和国家健康研究院;ClinicalTrials.gov号码，NCT03056339．）

Enli刘,大卫·马林，皮纳基环礁班纳吉，Homer A. Macapinlac.那菲利普•汤普森，Rafet Basar，Lucila Nassif Kerbauy，Bethany Overman，彼得Thall、Mecit Kaplan、Vandana Nandivada、Indresh Kaur、Ana Nunez Cortes、Kai曹可能哒,chitra hosing.， Evan N. Cohen，Partow Kebriaei那Rohtesh梅塔那Sattva Neelapu.那Yago分担那迈克尔王那威廉Wierda那迈克尔·基廷那理查德Champlin本那伊丽莎白·j·Shpall，及卡塔尤恩·雷兹瓦尼

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BRAF V600E突变结直肠癌中的Encorafenib、Binimetini和西妥昔单抗

背景:转移性结直肠癌患者
BRAF V600E突变具有较差的预后，中位数
初始治疗失败后的总生存期为4至6个月。抑制
由于通路的再激活，单独BRAF的活性有限
通过表皮生长因子受体信号转导。

结果:中位总生存期为9.0个月
在三联疗法组和5.4个月的对照组(危险比
对于死亡,0.52;95%置信区间[CI]， 0.39 - 0.70;P < 0.001)。的
确认反应率为26％（95％CI，18〜35）的三重疗法组中
对照组为2% (95% CI, 0 - 7) (P<0.001)。总体中位数
双重治疗组的生存期为8.4个月(死亡风险比)
与控制,0.60;95% CI, 0.45至0.79;P < 0.001)。不良事件分级
三联疗法组58%的患者出现3个或3个以上，50%
在双重治疗组，61%的对照组。

结论:恩克拉非尼、西妥昔单抗、
比尼美替尼的总生存期明显更长
响应率比转移性结直肠癌患者的标准治疗
BRAF V600E突变的癌症(由Array BioPharma和
别人;CRC临床试验。gov号，NCT02928224；eudract号码，
2015- 005805-35．）

年代Kopetz，A Grothey，R耶格，E范Cutsem，J德赛
T Yoshino，H Wasan，F Ciardiello，F Loupakis，YS Hong，N Steeghs，TK Guren，HT
Arkenau, P Garcia - Alfonso, P Pfeiffer, S Orlov, S Lonardi, E Elez, TW Kim, JHM
谢伦斯，C Guo, A Krishnan, J Dekervel，v morris.，A卡尔沃FERRANDIZ，LS
Tarpgaard，M Braun，A Gollerkeri，C Keir，K Maharry，M Pickard，J Christy-Bittel，
大号安德森，V桑德尔和J Tabernero

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肿瘤微环境的差异决定了T辅助细胞谱系极化和对免疫检查点治疗的反应

免疫检查点疗法（ICT）在转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出令人鼓舞的结果，但在骨转移患者中仍然引起次优反应。对患者骨髓样本的分析显示T_H17代替T_HICT后1个子集。为了进一步评价不同的肿瘤微环境，我们将用前列腺肿瘤细胞皮下或骨内注射小鼠。ICT在皮下CRPC模型中显着增加肿瘤内T._H1个亚群，提高生存率。然而，在骨CRPC模型中，尽管肿瘤内CD4 T细胞增加，但ICT未能引发抗肿瘤反应_H17而不是t_H1血统。在机制上，骨肿瘤促进破骨细胞介导的骨吸收，释放TGF-β，抑制T_H1血统发展。阻断TGF-β和ICT可增加T_H1亚群和促进CD8 T细胞的克隆性扩增以及随后骨CRPC的退化，并提高存活率。

石坪娇，苏米特k Subudhi那安娜Aparicio、葛中奇、关宝祥、三浦有治、李志强、李志强Padmanee沙玛

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致癌lncRNA下调癌细胞抗原呈递和固有肿瘤抑制

肿瘤细胞如何在遗传上失去抗原性和逃避免疫检查点仍然是一个很大的难题。我们报道了人类长链非编码RNA的组织特异性表达链接A.在小鼠乳腺中，引发转移性乳腺肿瘤，其表型类似于人的三阴性乳腺癌（TNBC）。链接A.表达促进了磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸和抑制性g蛋白偶联受体(GPCR)途径之间的串音，减弱了蛋白激酶a介导的E3泛素连接酶TRIM71的磷酸化。因此,链接A.表达增强了K48多泛素化介导的抗原肽负载复合物（PLC）和内源性肿瘤抑制因子Rb和p53的降解。治疗链接A.锁定的核酸或GPCR拮抗剂稳定PLC组分，RB和P53，并敏化乳腺肿瘤与免疫检查点障碍物。编程的CCLL死亡蛋白1（PD-1）抗障碍TNBC患者展示升高链接A.水平和下降的PLC组件。因此，我们证明了lncrna依赖的抗原性下调和固有肿瘤抑制，这为开发联合免疫治疗方案和早期预防TNBC提供了基础。

胡青松，叶友琼，Li-Chuan陈，李雅娟，梁柯，林爱福，Sergey D. Egranov，张耀华，夏伟亚，龚静，潘英红，Sujash S. Chatterjee，小君么， Kurt W. Evans, Tina K. Nguyen, Peter K. Park, Jiewei Liu, Cristian Coarfa, Sri Ramya Donepudi, Vasanta Putluri, Nagireddy Putluri, Arun Sreekumar, Chandrashekar R. Ambati, David H. Hawke, Jeffrey R. Marks, Preethi H. Gunaratne，阿比盖尔美国粥汤那Aysegul a领域那加布里埃尔n Hortobagyi那基础Meric-Bernstam陈,创新,Dihua Yu.，Mien-chie Hung，Michael A. Curran.韩冷,Chunru林和Liuqing杨

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Polycomb阻遏物复合物1通过协调茎和免疫抑制来驱动双阴性前列腺癌转移

导致转移部位免疫逃避的机制尚不清楚。我们发现，在双阴性前列腺癌(DNPC)中，Polycomb阻遏因子复合物1 (PRC1)驱动骨骼和内脏器官的定植。体内遗传筛选将CCL2鉴定为PRC1诱导的顶部临时基因。CCL2治理自我更新，诱导募集M2样肿瘤相关的巨噬细胞和调节性T细胞，从而协调与免疫抑制和新谐振发生的转移引发。PRC1的催化抑制剂与免疫检查点疗法配合，以逆转这些过程，并抑制DNPC的转基因小鼠移植模型中的转移。这些结果表明，PRC1与免疫逃逸和新谐振发生的茎坐标，并指向DNPC中靶向PRC1的潜在临床效用。

苏文静，韩玄浩，王艳，张博宇，周冰，程元明，alalekya Rumandla, Sreeharsha Gurrapu, Goutam Chakraborty，苏洁，杨广利，梁鑫，Guocan王，尼尔·罗森，霍华德·i·谢尔，欧阿特克·欧费利Filippo G. Giancotti.

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肿瘤微生物组多样性和组成影响胰腺癌预后

大多数诊断为切除胰腺腺癌(PDAC)的患者生存时间少于5年，但少数患者生存时间更长。在这里，我们剖析了肿瘤微生物群和免疫系统在影响长期生存中的作用。通过16S rRNA基因测序，我们分析了PDAC短期生存(STS)和长期生存(LTS)患者的肿瘤微生物组组成。我们在LTS患者的肿瘤微生物组中发现了更高的alpha多样性，并确定了肿瘤内微生物组特征(Pseudoxanthomonas-Streptomyces-Saccharopoly-spora-Bacillus clausii）在发现和验证队列中，高度预测在两个发现和验证队伍中的长期生存。通过粪便小鼠粪便微生物群移植（FMT）从STS，LTS或控制供体进行实验，我们能够差异地调节肿瘤微生物组，并影响肿瘤生长以及肿瘤免疫浸润。我们的研究表明，PDAC微生物组合物组合物，其与肠道微生物组交叉谈话，影响宿主免疫应答和疾病的自然历史。

eric Riquelme, Zhang Yu, Liangliang, Maria Montiel, Michelle Zoltan, Wenli Dong, Pompeyo Quesada, Ismet Sahin, Vidhi Chandra, Anthony San Lucas，保罗ScheetHanwen徐,萨米尔·m·Hanash雷锋,贾里德·K·伯克斯那Kim-Anh做那克里斯汀B. Peterson.黛博拉Nejman,Ching-Wei D. Tzeng那迈克尔·p·金、辛西娅·l·西尔斯、纳迪姆·阿贾米、约瑟夫·彼得罗西诺、劳拉·d·伍德、Anirban Maitra, Ravid Straussman,马修·卡茨，詹姆斯·罗伯特·怀特罗伯特Jenq那詹妮弗·瓦戈和的卡麦卡利斯特

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诱导化疗反应作为鼻窦未分化癌治疗优化的指导

目的:多模式治疗是一种成熟的治疗鼻窦未分化癌的方法;然而，各种治疗方式的最佳顺序尚未确定。本研究旨在评估诱导化疗(IC)在SNUC患者最终治疗中的作用。

方法:95名在2001年至2018年期间在德克萨斯大学MD安德森癌症中心诊断为SNUC并未经治疗的患者被纳入分析。患者以治疗为目的，在最终的局部治疗前接受IC治疗。主要终点是疾病特异性生存(DSS)。次要终点包括总体和无病生存、疾病复发和器官保存。

结果:总共95治疗初治患者包括在分析中。对于整个队列，5年DSS概率为59％（95％CI，53％至66％）。谁患者到IC部分或完全缓解，5年DSS概率分别为81％（95％CI，69％〜88％）与IC后确定的同步放化疗（CRT）和54％，治疗后（95％CI，44％至61％）IC（数秩P = 0.001）后确定性手术和术后放疗或CRT之后。谁没有至少体会到IC的部分反应的患者，5年DSS概率分别为0％（95％CI，0％至4％）患者谁用IC后并发CRT和39％（95％处理CI，在谁进行了手术加放疗或CRT治疗的患者的30％至46％）（5.68调整的风险比[95％CI，2.89至9.36]）。

结论:在IC获得良好反应的患者中，与接受确定手术的患者相比，确定CRT的生存率提高。对于IC未达到良好反应的患者，可行时手术似乎能提供更好的疾病控制机会和提高生存率。

莫兰·阿米特，M.D.，Ph.D.；艾哈迈德S. Abdelmeguid，M.D ;;;泰姆aranawich观看员，M.D;Hideaki Takahashi，M.D.，Ph.D。Samantha Tam，M.D;戴安娜贝尔，M.D.；Renata Ferrarotto,医学博士；邦妮Glisson,医学博士；迈克尔·e·库普弗曼医学博士；diana B. Roberts博士;雪莉y苏；Shaan M. Raza，医学博士；弗朗哥DeMonte,医学博士和Ehab Y. Hanna，医学博士

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分子分析显示黑色素瘤脑转移的独特免疫和代谢特征

我们迫切需要提高对黑素瘤脑转移(MBM)发病机制的认识。因此，我们对88例切除的MBMs和42例患者匹配的颅外转移瘤进行了RNA测序;有足够组织的肿瘤也进行了全外显子组测序、t细胞受体测序和免疫组化。MBMs显示了免疫浸润的异质性，这与先前的放疗和开颅后生存率相关。

与患者匹配的颅外转移瘤比较，发现MBMs中存在显著的免疫抑制和氧化磷酸化(OXPHOS)富集。基因表达分析颅内和皮下移植瘤，以及自发的MBM模型，证实了OXPHOS基因在MBM中的表达增加，这也被直接代谢物分析和[U^-13年C]葡萄糖跟踪在活的有机体内．IACS-010759是一种OXPHOS抑制剂，目前正处于早期临床试验阶段，它改善了具有MAPK抑制剂抗性的颅内黑色素瘤异种移植小鼠的生存，并抑制了自发MBM模型中MBM的形成。结果为mbm的发病机制和治疗抵抗提供了新的见解。

意义:提高我们对MBMs发病机制的理解将有助于合理开发和优先考虑新的治疗策略。这项研究报告了迄今为止最全面的患者匹配MBMs和颅外转移瘤的分子图谱。这些数据为MBM生物学和治疗耐药提供了新的见解。

格兰特·m·菲舍尔、Ali Jalali、David A. Kircher、Won-Chul Lee、Jennifer l . McQuade， Lauren E. Haydu, Aron Y. Joon，亚历山大·鲁本， Mariana P. de Macedo, Fernando C. L. Carapeto, Chendong Yang, Anuj Srivastava, Chandrashekar R. Ambati, Arun Sreekumar, Courtney W. Hudgens, Barbara Knighton, Wanleng Deng，Sherise d·弗格森那侯赛因A. Tawbi.那伊莎贝拉c Glitza那杰弗里·e·Gershenwald那瓦什特·戈帕尔，Patrick Hwu，Jason T。嘘，詹妮弗·a .沃戈那P. Andrew Futreal., Nagireddy Putluri,亚历山大J.拉扎尔，拉尔夫J。德伯拉迪尼斯，约瑟夫R。马尔沙莱克，Jianjun张，社日L.霍尔曼，迈克尔·特茨拉夫和迈克尔·a·戴维斯

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线粒体CLPP介导的蛋白水解诱导选择性癌细胞致死

线粒体酪蛋白溶胶蛋白酶P（CLPP）通过降解错误折叠的蛋白质在线粒体蛋白质质量控​​制中起着核心作用。使用遗传和化学方法，我们表明，通过选择性降解其呼吸链蛋白质基质的选择性降解并破坏线粒体结构和功能，蛋白酶的多动激活是选择性地杀死癌细胞，并扰乱线粒体结构和功能，而不会影响非恶性细胞。我们将Imipridones鉴定为CLPP的有效活化剂。通过生化研究和晶体学，我们表明Imipridones通过各种结构变化诱导CLPP并诱导蛋白水解。Inipridones目前在临床试验中。我们的研究结果表明，通过激活线粒体蛋白水解诱导癌细胞致死的一般性概念。

乔Ishizawa莎拉F. Zarabi，R.Eric戴维斯的Ondrej Halgas，武宣哥哥，季Jitkova冉赵乔纳森圣日耳曼，劳伦E. Heese，格雷斯·伊根，周慧敏R. Ruvolo，萨米尔H.Barghout，西田有纪，玫瑰Hurren，文才马，马塞拉Gronda，托德链接，基思黄，马克Mabanglo，狷介小岛，高塔姆Borthakur， Neil MacLean, Man Chun Ma, Andrew B. Leber, Mark D. Minden, Walid Houry，汉字康梁江，Martin Stogniew，Brian Raight，Emil F. Pai，Aaron D. Schimmer和迈克尔Andreeff

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基因组和转录组分析扩展精准癌症药物:WINTHER试验

精密医药侧重于DNA异常，但不是所有的肿瘤有听话的基因组改变。该WINTHER试验（NCT01856296)根据新鲜的活体DNA测序引导患者进行治疗(臂A;236基因面板)或RNA表达(臂B;比较肿瘤和正常)。临床管理委员会(来自五个国家的研究人员)推荐了治疗方法，优先考虑基因组匹配;医生决定所给予的治疗。根据所接受药物计算每个患者的匹配分数:对于DNA，匹配的改变数除以总改变数;对于RNA，表达匹配药物排名。总共有303名患者同意;107 (35%;A组69例，B组38例)。 The median number of previous therapies was three. The most common diagnoses were colon, head and neck, and lung cancers. Among the 107 patients, the rate of stable disease ≥6 months and partial or complete response was 26.2% (arm A: 23.2%; arm B: 31.6% (P=0.37)). The patient proportion with WINTHER versus previous therapy progression- free,survival ratio of >1.5 was 22.4%, which did not meet the pre-specified primary end point. Fewer previous therapies, better performance status and higher matching score correlated with longer progression-free survival (all P<0.05, multivariate). Our study shows that genomic and transcriptomic profiling are both useful for improving therapy recommendations and patient outcome, and expands personalized cancer treatment.

乔迪Rodon，Jean-Charles Soria，Raanan Berger，Wilson H. Miller，Eitan Rubin，Aleksandra Kugel，Apostolia Tsimberidou皮埃尔Saintigny，阿里扎Ackerstein，艾琳BRANA，Yohann LORIOT穆罕默德阿夫沙尔，文森特·米勒范妮Wunder，凯瑟琳布列松，让弗朗索瓦尼，雅克雷诺，约翰Mendelsohn，Gerald Batist，Amir Onn，Josep Tabernero，Richard Schilsky，Vladimir Lazar，J. Jack Lee.和Razelle Kurzrock

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SETD3是一种肌动蛋白组氨酸甲基转移酶，可预防原发性难产

对于超过50年，哺乳动物肌动蛋白在73组氨酸的甲基化已经知道发生。尽管His73甲基化，这是我们发现的几个模型动物和植物是保守的普遍性，它的功能仍然不明确，产生这种修饰酶是未知的。在这里，我们确定SET结构域蛋白3（SETD3）作为生理肌动蛋白His73甲基。结构研究揭示了一个广泛的相互作用的网络夹肌动蛋白肽到SETD3的表面以催化口袋内正确地定向His73，并促进转甲基。His73甲基化降低了肌动蛋白单体的核苷酸交换率和适度的加速肌动蛋白丝组装。缺乏SETD3小鼠显示在若干组织的肌动蛋白His73甲基化完全丧失，和定量蛋白质组学分析表明，肌动蛋白His73甲基化是SETD3的唯一可检测到的生理底物。SETD3缺陷型雌性小鼠严重地降低由于初级母体难产是难治催生感应剂垫料尺寸。在原代人子宫此外，SETD3削弱了耗尽信号引起的收缩平滑肌细胞。总之，我们的结果确定哺乳动物组氨酸甲基需求，寻找SETD3和肌动蛋白的平滑肌收缩的调节His73甲基举足轻重的作用。我们的数据还支持更广泛的假设，即蛋白质组氨酸甲基化作为一个共同的监管机制。

亚历克斯·w·威尔金森，乔纳森·叶，Shaobo戴、刘硕、黄雅欣、宋丹、李铁美、约翰·r·霍顿，张兴，刘超，Darshan V. Trivedi, Katherine M. Ruppel, José G. Vilches-Moure, Kerriann M. Casey, Justin Mak, Tina Cowan, Joshua E. Elias, Claude M. Nagamine, James A. Spudich，晓东程，Jan E. Celette和Or Gozani

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eEF1A的METTL13甲基化增加翻译输出，促进肿瘤发生

蛋白质合成增加在多种癌症中起着病因作用。在这里，我们证明了METTL13(甲基转移酶样13)二甲基化eEF1A(真核延伸因子1A)赖氨酸55 (eEF1AK55me2)被ras驱动的癌症利用来增加翻译输出和促进肿瘤发生在活的有机体内．mettl13催化的eEF1A甲基化增加了eEF1A固有的GTPase活性在体外以及细胞中的蛋白质生产。METTL13和eEF1AK55me2水平在癌症中上调，并与胰腺癌和肺癌患者的生存呈负相关。metttl13缺失和eEF1AK55me2缺失可显著降低小鼠模型和原发胰腺和肺肿瘤患者来源的异种移植瘤(PDXs)中ras驱动的肿瘤生长。最后，METTL13缺失使PDX肿瘤对靶向生长信号通路的药物过敏。我们的研究揭示了致命癌症依赖于metttl13 - eef1ak55me2轴以满足其升高的蛋白质合成需求的机制，并提示metttl13抑制可能构成了由异常Ras信号驱动的肿瘤的可靶向脆弱性。

刘烁,Simone Hausmann.Scott Moore Carlson, Mary Esmeralda Fuentes, Joel William Francis, Renjitha Pillai, Shane Michael Lofgren, Laura Hulea, Kristofferson Tandoc, Jiuwei Lu, Ami Li, Nicholas Dang Nguyen, Marcello Caporicci，迈克尔·保罗·金那Anirban Maitra那华美王那伊格纳西奥·伊万Wistuba约翰·安东尼·波哥小，迈克尔·科里Bassik，约书亚埃里克·埃利亚斯，Jikui宋，伊万Topisirovic，旱金莲范Rechem，帕维尔·卡罗尔马祖尔或Gozani

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难治性免疫检查点抑制剂相关结肠炎的粪便菌群移植

我们报告了首例通过粪便微生物群移植成功治疗免疫检查点抑制剂(ICI)相关结肠炎的病例，肠道微生物群的重建和结肠黏膜内调节性t细胞比例的相对增加。这些初步数据提供了证据，表明肠道微生物组的调节可能会消除ici相关性结肠炎。

王映红， Diana H. Wiesnoski，贝丝a Helmink， Vancheswaran Gopalakrishnan, Kati Choi, Hebert L. DuPont, zhidong Jiang, Hamzah Abu-Sbeih, Christopher A. Sanchez, Chia-Chi Chang, Edwin R. Parra, Alejandro Francisco-Cruz，Gottumukkala美国拉那约翰·r·Stroehlein那马修T。坎贝尔那Jianjun高那苏米特k Subudhi那Dipen m .丸，豪尔赫·m·白兰度，亚历山大J.拉扎尔那詹姆斯P. Allison.那Padmanee沙玛，迈克尔·泰兹拉夫，詹妮弗·a .沃戈和罗伯特·詹尼克

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CD38介导的免疫抑制作用于PD-1 / PD-L1阻断肿瘤细胞逸出的机制

虽然免疫抑制剂关卡治疗提供了有前途的癌症患者的利益，优化利用由高电阻率拖累，需要的耐药机制的全面理解。我们观察到与PD-1处理该肿瘤/ PD-L1阻断抗体通过CD38，它是由在肿瘤微环境的全反式视黄酸和IFNβ诱导的上调产生抗性。在体外和在活的有机体内研究表明CD38抑制CD8⁺t细胞功能通过腺苷受体信号传导，CD38或腺苷受体阻断是克服耐药性的有效策略。人类肿瘤的大量数据集显示CD38在高水平基础或治疗诱导的t细胞浸润的肿瘤子集中表达，免疫检查点疗法被认为是最有效的。这些发现为免疫检查点治疗获得性耐药提供了一种新的机制，并为扩大其在癌症治疗中的疗效提供了机会。

意义：CD38是获得PD-1 / PD-L1封闭的抗性的主要机制，导致CD8⁺t细胞抑制。CD38和PD-L1共同抑制可提高抗肿瘤免疫应答。在患者队列中进行的生物标志物评估表明，一种联合策略适用于很大比例的PD-1/PD-L1阻断患者。

陈礼莫，刁丽霞，杨永斌，易晓辉，B. Leticia Rodriguez，李艳丽，Pamela A. Villalobos，蒂娜CasconeXi Liu，Lin Tan，Philip L.罗伦兹，黄安飞，赵强，狄鹏，贾里德J。弗雷代特，大卫H。彭、克莉丝汀·恩格维斯、乔纳森·罗巴尔、潘彤、朱娜·奥巴、，费迪南SkoulidisWeiyi彭,布雷特•卡特(george w . bush)那卡尔·m .同性恋、范友红、Caleb A. Class、Zhu Jingfen、Jaime Rodriguez-Canales、Masanori Kawakami、劳伦·艾弗里特·拜尔斯那斯科特·e .樵夫，Vassiliki A.Papadimitrakopoulou，Ethan Dmitrovsky，景王，斯蒂芬E. Ullrich，伊格纳西奥一Wistuba那约翰·赫姆班禅，楼晓秦峰和唐·l·吉本斯

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宫颈癌的微创与腹部根治性子宫切除术

背景对于早期宫颈癌患者，腹腔镜或机器人辅助根治性子宫切除术(微创手术)与开放式腹腔根治性子宫切除术(开放式手术)是否具有相同的生存率，回顾性研究数据有限。

结果：共有319名患者分配到微创手术和312次开放手术。在分配和接受微创手术的患者的患者，腹腔镜检查的84.4％和15.6％的机器人辅助手术。总体而言，患者的平均年龄为46.0岁。大多数患者（91.9％）有阶段IB1疾病。两组与组织学亚型相似，淋巴血管侵袭率，参数率和淋巴结的速率，肿瘤大小，肿瘤等级以及佐剂治疗的使用率。4.5岁的无疾病存活率为86.0％，具有微创手术和开放手术的最小侵袭性手术和96.5％，差异为-10.6个百分点（95％置信区间[CI]，-16.4至-4.7）。微创手术与开放手术（3年率，91.2％vs.97.1％）较低的易疾病存活率有关。疾病复发或宫颈癌死亡的危害比，3.74; 95％CI，1.63至8.58），在调整年龄，体重指数，疾病阶段，淋巴血管侵袭和淋巴结受累的差异差异;微创手术也与整体存活率较低（3年率，93.8％，99.0％;任何原因死亡的危害比，6.00; 95％CI，1.77至20.30）。

结论：在该试验中，微创的自由基子宫切除术与较低的疾病存活率和总存活率较低，而不是患有早期宫颈癌的妇女的腹部自由基子宫切除术。

佩德罗·t·拉米雷斯那迈克尔Frumovitz，Rene Pareja，Aldo Pareja，Marcelo Vieira，Reitan Ribeiro，亚历山德罗布达，萧剑燕，姚淑忠，Naven Chetty，David Isla，Mariano Tamura，陶朱，克里斯蒂P. Robledo，Val Gebski，Rebecca Asher，Vanessa Behan，James L。Nicklin，Robert L. Coleman和Andreas Opermair

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NIK信号轴调节肠梗阻和稳态中的树突细胞功能

树突状细胞(Dendritic cells, DCs)在黏膜免疫和稳态调节中发挥着不可或缺的作用，但介导这一功能的信号网络尚不明确。我们发现非典型NF-κ b诱导激酶(NIK)是黏膜DC功能的重要中介。dc特异性NIK缺失可损害肠道免疫球蛋白A (IgA)分泌和微生物稳态，使小鼠对一种肠道病原体——啮齿柠檬酸杆菌敏感。在肠上皮细胞中，IgA转运体聚合免疫球蛋白受体(pIgR)的表达需要dc特异性NIK，而pIgR又依赖于T细胞产生的细胞因子IL-17_H17个细胞和先天淋巴样细胞(ILCs)。nik激活非典型NF-κB诱导DCs中IL-23表达，促进T_H17个细胞和3型ILCs。与IL-23和IL-17在粘膜免疫和炎症中的双重功能一致，NIK缺乏也能改善结肠炎的诱导。因此，我们的数据表明NIK信号轴在调节肠道免疫和稳态中的DC功能中起着关键作用。

Jie Zuliang, Jin-Young Yang, Meidi Gu, Hui Wang, xiaodong Xie, Yanchuan Li, Ting Liu, leele Zhu, Jianhong Shi, Lingyun Zhang, Xiaofei Zhou, Donghyun Joo, Hans D. Brightbill, Yingzi Cong, Daniel Lin, Xuhong Cheng andShao-Cong太阳

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