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整体孢子文摘
Christopher J. Logothetis博士，
主要调查员
蒂莫西·汤普森博士，
主要调查员
在MD安德森癌症中心的前列腺癌SPORE（前列腺癌SPORE）创造了转化研究，以满足和成功地解决具体的挑战稳定和动态基础架构在减少痛苦和死亡率男性前列腺癌。乐动体育LDsports中国我们继续加强我们的能力，以进行新的，创新的临床试验，并相信我们的转化研究小组进行了新的研究项目将产生实质性进展，在临床实践中有意义的变化。乐动体育LDsports中国在目前的建议，我们定义转化研究的挑战和目标为1）的前列腺癌的风险量化的定义，以消除低风险前列腺癌的过度治疗乐动体育LDsports中国，2）新的治疗的发展的方法来克服去势抵抗性前列腺癌的电阻（CRPC）到可用的治疗，以及3）对CRPC和治疗难治性疾病的新替代策略的发展。我们将实现通过识别和测试新的预测和预后的生物标记物，以确定治疗的需要患者乐动体育LDsports中国早期前列腺癌，开发和测试新的免疫治疗CRPC，开发和测试新的方法来克服osteocrine介导的这些转化研究目标骨转移到治疗，开发和测试引线在联合治疗中以最大化的DNA损伤的抗性反应靶向疗法为CRPC。我们将通过4个研究项目（包括一个人口科学研究计划项目），3支承芯（行政乐动体育LDsports中国，生物统计学和生物信息学和生物样本和病理科），动态发展研究计划，以及有效的职业提升计划实现我们的目标。我们乐观地认为我们的研究成果将通过翻译的基本研究成果转乐动体育LDsports中国化为临床实践有助于发病率，发病率和这种疾病的死亡率的降低。
项目1:在CRPC中整合Ipilimumab免疫治疗与已批准的治疗策略
James P. Allison博士，科学联合领袖
Padmanee夏尔马，医学博士，博士，临床共同领导者
抗去势前列腺癌(CRPC)的主要治疗方法包括针对雄激素受体(AR)信号通路的药物和诱导抗肿瘤反应的化疗，以及在选定的男性中，疫苗和放射性药物骨靶向治疗。所有这些疗法的反应都是短暂的。相反，使用细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)靶向药物ipilimumab治疗，可以增强t细胞反应并产生记忆免疫反应，导致转移性疾病的持久消退和总体生存受益。最近一项ipilimumab在CRPC患者中的3期试验显示，在这些患者中有显著的反应，并改善了那些具有良好临床特征的患者的生存，这些患者往往对针对AR信号通路的治疗也有良好的反应。既往研究表明，抑制AR信号对免疫系统有积极作用。我们假设，通过靶向AR信号治疗的癌症患者将受益于添加抗ctla -4 (ipilimumab)免疫治疗。此外，由于免疫治疗缺乏区分肿瘤生长和免疫细胞浸润的成像能力，我们建议开发放射性标记抗体成像来评估肿瘤对免疫治疗的反应．我们的目标是合理整合抗CTLA-4（易普利姆玛）免疫治疗剂靶向AR信号传导途径，以提供持久的临床益处与前列腺癌患者改善生存，并利用新的成像技术来准确地识别肿瘤反应。
在这个项目中，我们将通过检测近期完成的临床试验中获得的匹配的肿瘤和外周血标本，来识别与抗ctla -4 (ipilimumab)免疫治疗前列腺癌临床结果相关的分子变化。我们将使用免疫组化、免疫荧光、流式细胞术、基因表达研究和血清细胞因子分析对标本进行深入检查。我们将在新的临床试验中对最有希望的分子决定因素进行前瞻性评估，目的是将免疫系统和AR信号通路之间的相互作用联系起来。最后，由于我们的团队已经确定了其他可能被放射标记抗体靶向用于成像的免疫分子，我们建议在小鼠模型中评估这种可能性，为未来的临床试验提供数据。我们提出的研究将提供数据，使抗ctla -4 (ipilimumab)免疫疗法整合到前列腺癌的治疗策略中，从而诱导持久应答并提高总体生存率，以治愈该疾病。我们提出三个具体目标来实现这一目标。
具体目标
目标1．在前列腺癌患者接受AR信号通路靶向药物加抗ctla -4 (ipilimumab)免疫治疗后获得的匹配肿瘤和血液标本中，识别指示机制途径的生物学变化，这些变化有助于临床结果。
目标2．确定ar靶向药物(ARN-509 +醋酸阿比特龙)治疗后并发抗ctla -4 (ipilimumab)免疫治疗的临床结果，并前瞻性评估目的1中确定的选定生物途径的有效性，以指示有助于临床结果的机制途径。
目标3．为了确定靶向B7-H3和B7-H4与放射性标记的单克隆抗体作为一种非侵入性手段来检测前列腺癌的功效。
项目二:靶向肿瘤微环境诱导的前列腺癌骨转移治疗耐药
苏华琳，博士，科学共同领导者
Gary E. Gallick博士，科学联合领导
约翰C.阿劳霍，医学博士，博士，临床共同领导者
前列腺癌的死亡率从骨转移主要出现。最近，骨转移了一些新的有针对性的治疗提高了患者的生存期。然而，这些疗法的抗性总是开发。因此，迫切需要改善骨转移的治疗功效。当前理论由此肿瘤细胞获得电阻是响应于治疗剂的肿瘤细胞的适应。然而，我们怀疑“预先存在的”电阻因肿瘤/骨相互作用在治疗之前可有助于治疗不令人满意的结果。施加药剂块或防止这种“预先存在的”电阻应增加治疗功效。为了克服治疗的抗性，有必要了解在前列腺癌的骨转移的异常（无纺布）骨如何帮助肿瘤细胞存活和抗蚀剂治疗。我们已经处理过的骨形成前列腺癌异种移植与卡博替，目前正在用于治疗骨转移测试的药物，并提出了新发现存活的肿瘤细胞的治疗抗性的胰岛主要位于围绕肿瘤诱导的网织状骨。我们还确定因素（我们命名为“osteocrines”）目前在编织骨，发现他们激活生存途径在肿瘤细胞。 These findings lead to our overall hypothesis thatosteocrines存在于肿瘤诱导的网织状骨能够激活存活途径和渲染前列腺癌细胞对治疗有抗性．
为了检验这一假设，我们将确定：
1.如何osteocrines激活的信号通路，为治疗增加前列腺癌细胞抵抗？
2.这些途径是否会受到药物或抗体的影响，从而阻断已确定的骨分泌信号机制。
3.在人类前列腺癌骨转移激活osteocrine途径。
这目标本项目的目的是检测阻断骨分泌素介导的治疗耐药是否是提高骨转移患者治疗疗效的一种有前景的策略。如果在异种移植动物模型中证明有效，我们将在临床试验中测试这些抑制剂。我们将要测试的抑制剂已经在临床试验中了。我们的提出的研究将为骨转移治疗带来新的概念，即抑制骨分泌素介导的治疗抵抗．我们预测，将抑制肿瘤微环境介导的治疗耐药与目前用于骨转移性前列腺癌的治疗方法相结合，将在阻止骨前列腺癌进展方面产生协同效应。
具体目标
目标1．检查osteocrines通过FAK的激活以赋予治疗的抗性的能力。由于许多osteocrines的是整合的配体，导致在FAK-Y397 FAK磷酸化，我们将研究在体外和体内赋予治疗性pFAK-Y397的作用。
目标2．研究第二代FAK抑制剂(VS-6063或VS-4718)在异种移植小鼠模型中克服骨分泌素诱导的治疗耐药性的作用。我们将:(1)研究VS-6063或VS-4718对体外前列腺癌细胞pak - y397的抑制作用;(2)检测VS-6063或VS-4718在异种前列腺癌移植中的药效学;(3)观察VS-6063或VS-4718联合化疗是否能降低异种移植模型的治疗耐药。
目标3．进行一项临床试验，以检查FAK抑制剂(VS-6063或VS-4718)在治疗难治性骨转移性去势前列腺癌患者中的毒性和疗效。我们将确定:(1)VS-6063 (defacinib)是否能够抑制mCRPC中FAK的磷酸化;(2) VS-6063是否有临床获益，如骨转移性前列腺癌患者无进展生存期延长;(3)血清或骨髓组织谱的分子特征表明VS-6063更有可能对FAK抑制反应。
项目三:以雄激素受体和PARP为靶点，在CRPC中合成致命性
蒂莫西C.汤普森博士，科学共同领导者
的Christopher J. Logothetis，医学博士，临床共同领导者
保罗玉米，医学博士，博士，临床共同领导者
转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC）保持需要用于其新的分子基于机制的组合疗法策略不治之症。我们确定了雄激素受体（AR） - 和c-Myb的共调节其高度与去势抗性，转移有关，并且在mCRPC患者降低总体存活DNA损伤响应（DDR）基因标记。在该DDR基因签名的同源重组（HR）DNA修复基因和HR调制器（HRM）的基因是高度表示。人力资源/ HRM基因在DDR基因特征的比较大的比例强调了这组基因对前列腺癌的进展的重要性。我们的初步临床前研究表明，enzalutamide（ENZ），一个第二代抗雄激素从结合雄激素受体（AR）的雄激素块，抑制大部分的HR / HRM基因的表达，并用奥拉帕尼协同作用（OLA），聚（ADP核糖）聚合酶-1（PARP1）抑制前列腺癌的生长抑制剂。此前，OLA已与合成致死与BRCA1 / 2或其他HR基因缺陷和它的目标，PARP1多个恶性肿瘤有关，起着碱基切除修复（BER）关键作用，据报道，函数作为AR辅因子。在这个项目中，我们提出要测试的假设targeting AR (ENZ) and PARP (OLA) in a “lead-in” strategy will generate synthetic lethality in mCRPC through ENZ-mediated downregulation of HR/HRM gene activity and OLA-mediated suppression of PARP’s enzymatic activity in BER and PARP’s cofactor role of AR transcriptional activity. The lead-in trial design will allow us to efficiently determine the clinical relevance of our biological findings by linking baseline to sequential modulation of target genes in individual cancers．我们将在三个具体目标中检验这一假设。
具体目标
目标1．表征的男性用mCRPC enzalutamide和/或阿比特龙，雄激素信号传导的新颖抑制剂治疗的骨髓活检HR / HRM基因签名。
目标2．进一步表征的协同潜力，并确定响应于组合治疗的预测性生物标志物共同目标AR（ENZ），并使用临床前模型中PARP功能（OLA）。
目标3．进行治疗CRPC患者ENZ的临床试验，接着加入该PARP抑制剂OLA以实现更大的治疗反应和一个ENZ-调节HR / HRM基因签名的治疗反应相关的。
项目4:线粒体、MicroRNA和代谢在预测侵袭性前列腺癌中的作用
肩骨，博士，科学共同领导者
约翰·戴维斯，医学博士，临床联合领导
剑锋许，医学博士，博士，临床联席负责人，北岸大学
由于常规PSA筛查，越来越多的人在早期发现前列腺癌，5年生存率接近100%。然而，许多筛查发现的前列腺癌是惰性的，但约90%的局限性前列腺癌患者接受前期积极的治疗，这通常会导致显著的发病率。相反，一些具有潜在侵袭性前列腺癌的患者可能会选择延迟治疗。这种过度治疗和治疗不足的困境对于临床定义为中度风险的患者尤其严重。仅凭临床变量不足以准确鉴别侵袭性疾病和惰性疾病。生物标志物是完善风险分层的迫切需要。在这个项目中，我们将重点研究三种有前景的生物标志物:线粒体DNA、microRNA和代谢物。这些多功能、相互关联的分子与肥胖有关，肥胖是侵袭性前列腺癌的已知危险因素。利用美国最大的两个前列腺癌患者队列，该项目将对这些带有临床变量的生物标志物进行综合分析，以更精确地定义侵袭性前列腺癌。我们将利用在诊断时比较极端表型(高风险前列腺癌与低风险前列腺癌)所获得的知识，更好地对临床定义为中度风险的患者进行分层。 There are four specific aims:
具体目标
目标1．在诊断时确定侵袭性前列腺癌的新的遗传易感性因素。我们将使用三相设计:发现、内部复制和外部验证。我们设计了一个约20,000个单核苷酸多态性(SNPs)的定制阵列，其中包括miRNA调控途径中的SNPs, mtDNA中的SNPs，以及肥胖和前列腺癌易感的SNPs。
目标2．确定新的中间生物标志物，包括外周血白细胞DNA中的mtDNA拷贝数、循环mirna和循环代谢产物，作为诊断侵袭性前列腺癌的预测指标。我们将再次使用三相设计。
目标3．为了测试验证的生物标记的特殊的患者群体，包括GS 7例患者的预后价值，接受前列腺切除术或放射治疗，以及特殊人群本地化患者参加了MD安德森主动监测研究。
目标4．构建包括流行病学危险因素、临床变量和生物标志物的多变量预后列线图。我们将完善预测GS(7)患者和接受前列腺切除术或放疗的局限性患者预后的临床变量。我们将比较我们的列线图与现有的仅基于临床变量的列线图的预测准确性。
管理核心
Christopher J. Logothetis，医学博士，主任
Timothy C. Thompson博士，主任
林淑华博士，副主任
行政核心为前列腺癌孢子pi和研究人员提供必要的支持，以最大限度地取得成功。它由博士指导。由Christopher J. Logothetis和Timothy C. Thompson博士共同领导，他是执行委员会的共同主席，并全面监督4个项目，另外2个核心项目，发展研究(DRP)和职业发展(CEP)项目，以及SPORE的科学方向。乐动体育LDsports中国核心主任和联合主任在关键决策方面依靠咨询委员会广泛而广泛的科学、研究和SPORE经验。乐动体育LDsports中国SPORE复杂的跨学科研究的成功部分取决于多种前列腺癌研究方法的整合。乐动体育LDsports中国该核心将克服跨学科合作和数据共享的障碍，并确保统一的翻译研究工作。乐动体育LDsports中国SPORE建立在该核心支持的规划、整合和转化研究的基础上。乐动体育LDsports中国其领导和工作人员将负责监测/规划科学活动;提供科学方向;重视翻译研究;乐动体育LDsports中国 ensuring interdisciplinary and inter-SPORE integration with major prostate programs within/outside MD Anderson and other broad translational research activities; and providing administrative and fiscal management (eg, personnel, budgets, office oversight, communication, organization of meetings, manuscript preparation, and progress and other reports to the NCI and SPORE committees, and support of Cores and Programs). Specific responsibilities of the Administrative Core are to: monitor research activity and provide stable and continuous leadership and direction; promote integration, communication, and collaboration among the SPORE and collaborating investigators at MD Anderson and other Texas Medical Center institutions; monitor scientific integrity and ensure overall compliance with all institutional, state, federal, and NCI regulations and requirements, as well as assurance for data quality control for the Biostatistics and Bioinformatics and Biospecimen and Pathology Cores; provide oversight for completion of DRP and CEP goals; convene, staff, and manage all necessary meetings; oversee expenditures and maintain budgets; communicate and consult with the NCI Translational Research Program Director and staff, including reports; increase awareness of prostate cancer research and patient advocacy in the community; address ongoing needs of minority and underserved communities in Houston and Harris County (Texas); and encourage and facilitate translational prostate cancer research by extramural groups within the region and throughout the US.
核心1:生物统计学和生物信息学核心
Do Kim-Anh博士，主任
凯文·库姆斯博士，联合主任
《前列腺乐动体育LDsports中国癌孢子》中提出的研究内容广泛，包括细胞系研究、动物模型研究和临床试验。这些研究将产生许多不同类型的数据，包括临床、流行病学、生化、免疫组化、药代动力学、基因型和免疫学数据。前列腺癌孢子的生物统计和生物信息学核心已经成为孢子内出现的生物统计和生物信息学需求的综合资源。这种资源具有灵活性，能够根据《孢子》项目的发展需求来匹配人员。我们能够在每个项目中纳入合理的实验设计原则，以提高研究结果的可解释性，使用适当的统计方法进行数据分析，并通过书面报告和与项目调查者的频繁互动对结果的解释做出贡献。我们可以将核心人员与SPORE项目特定领域所需的专业知识相匹配，以有效满足项目多个组成部分的持续需求。
具体目标
目标1．为正在进行的孢子研究中产生的临床试验和其他试验(包括高维基因组和蛋白质组学研究)的设计和实施提供指导。乐动体育LDsports中国
目标2．为主要项目、发展研究和职业发展项目等核心项目提供创新的、定制的统计建模、仿真技术和数据分析，以实现其特定目标。乐动体育LDsports中国
目标3．确保所有项目的结果都是基于精心设计的实验，并得到适当的解释。
目标4．就资讯系统的设计及使用提供指引，以储存所有工程项目所产生的适当数据;开发综合计算图书馆和工具，以产生文件，可重复的统计和生物信息分析;并支持使用这些工具进行分析，并代表项目进行分析。
酷睿2：生物样本和病理核心
Patricia Troncoso，医学博士，主任
生物标本和病理核心将提供基础设施、生物库、异种移植设施、病理和技术专业知识以及信息基础设施，以支持前列腺癌孢子的项目，并确保其目标的实现。这些目标是:1)开发预测工具，更好地告知低风险前列腺癌患者做出基于证据的决定，从而消除过度治疗;2)明确对目前可用的不同治疗去势性前列腺癌(CRPC)的耐药分子机制的理解，包括第二代雄激素信号抑制剂、免疫疗法、化疗、以及骨归巢放射性药物，并开发联合疗法来克服这些耐药性机制;3)开发新的治疗方案，以治疗男性CRPC和治疗难治性前列腺癌。
凭借其专门的人员，设备，独特的生物样本资源，的异种移植物（PDXs）前列腺癌患者，这将核心与关键支持需要开展转化研究提供了前列腺癌SPORE调查。乐动体育LDsports中国
核心人员和前列腺癌孢子研究人员之间的有效互动促进了转化实验的规划、实施和分析，以优化利用有限的生物标本资源。核心病理学家参与标本的选择和组织基础研究的解释，促进了基础研究人员和临床研究人员之间的有效合作，并促进了分析的统一解释。乐动体育LDsports中国这种支持不仅存在于前列腺癌孢子研究人员，也存在于合作机构的研究人员和其他孢子研究人员以及致力于解决前列腺癌挑战的更广泛的合作研究人员网络。
核心的普罗米修斯信息学系统提供集成临床，病理，和平移数据，促进与生物统计和生物信息学中心和项目，各种分析的结果的解释交互所需的基础设施。在生物样本和病理核心的基本功能体现在四个具体目标。
具体目标
目标1．收集，处理，注释，鉴定，存储和分发有关前列腺癌的人生物标本。
目标2．创建具有良好特征和质量控制的组织衍生物(包括患者来源的异种移植)，用于转化研究，并进行选定的基于组织的研究。乐动体育LDsports中国
目标3．为研究人员提供专业知识，以最佳地选择和使用生物标本资源、分析技术和基于组织的研究解释。
目标4．提供一种信息学解决方案(Prometheus)，以安全和可访问的方式将生物标本采集、注释和分析工作流程与临床数据紧密集成。