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点击红色的加号，查看Joe Moakley白血病孢子研究项目的详细信息。乐动体育LDsports中国

让-皮埃尔·伊萨。
合作项目负责人，基础研究乐动体育LDsports中国

着Kantarjian,医学博士
临床研究合作项目负责人乐动体育LDsports中国

项目的起源

表观遗传学治疗旨在重新编程癌细胞中的基因表达以达到治疗效果。迄今为止，DNMT抑制是髓系白血病最有效的表观遗传学治疗形式。通过孢子资助，项目研究人员开发（并验证）了一种活细胞分析，以筛选与DNMTi具有相同表观遗传重编程程度的药物。通过这个筛选，他们发现了一类新的表观遗传药物，通过抑制CDK9激活沉默表达。CDK9是一种转录调节因子，以前通过pTEFb复合物与基因激活相关，该复合物磷酸化RNAPII并促进延伸。新数据将CDK9定位在一个节点的中心，该节点同时调节基因沉默和激活。因此，靶向CDK9对基因表达具有多向性效应，从抗肿瘤的角度来看，这似乎是理想的：可以观察到同时的基因激活（肿瘤抑制物）、抑制（癌基因）和诱导可能是免疫致敏的干扰素反应。

已知的CDK9抑制剂（黄酮类抗肿瘤药，SNS-032）在白血病的活动，而是由像毒性化疗严重毁损有。审查公布的PK / PD数据，研究者发现，剂量使用一个数量级临床均至少比所需要的抑制CDK9，并且推测，所观察到的毒性是典型CDK1 / 2的横靶抑制的更高。因此，许多较低剂量CDK9抑制剂可以保持活性（通过抑制CDK9的后生效应），同时降低毒性（通过避免其他CDK）。这类似于地西他滨，其中来自细胞毒性剂量（废弃在由于严重的延迟和不可预测的骨髓抑制的20世纪80年代）切换到低“后生”剂量（100毫克/米的发展^2./疗程而不是1,000-2,000毫克/米^2./course)发现其在AML和MDS中具有显著活性。通过类比，项目研究人员假设低剂量的CDK9选择性药物可以(通过CDK9抑制的表观遗传效应)保持活性，同时(通过避免其他CDKs)降低毒性。在本次SPORE更新中，项目研究人员将阐明CDK9表观遗传效应的机制，确定CDK9抑制对细胞功能和免疫应答的下游作用，并开展一种新开发的CDK9选择性药物在髓系白血病中的临床试验。

具体目标1。阐明CDK9介导的表观遗传沉默效应的机制

转化目标。阐明CDK9抑制对改善表观遗传治疗潜力的贡献;这在白血病和MDS的临床试验中很容易被开发为一种新的治疗方法

具体目标2。研究单独抑制CDK9和联合抑制DNMT3A的功能后果

转化目标。开发涉及CDK9抑制的合理策略和新组合，为新的CDK9选择性药物的临床试验做准备。

具体目标3。新型选择性CDK9抑制剂MC180295的临床前和早期研究。

转化目标。进行IND使一种新的CDK9选择性药物进入临床试验的研究，并将该药物首次用于人体试验，使用MTD和生物学最佳剂量的双重终点，就像低甲基化药物一样。

平移的相关性

该项目侧重于改善表观遗传疗法。在以前的孢子融资期间，项目调查员在癌症研究中开创了和冠军表观症和表观遗传疗法。乐动体育LDsports中国他们在20世纪80年代建立的剂量的1/80，临床前和临床上重新开发Depitabine作为表观遗传疗法。他们将实验室研究转化为II，II和FDA关键试验，导致2006年审乐动体育LDsports中国批MDS的FDA批准，以及2012年欧洲老年AML的EMEA批准。他们还探讨了5-day与10天的时间表，现在由其他调查人员追求。表观遗传疗法与脱氧丁滨和氮杂氨啶改善了MDS和AML的存活，但仅适度。MDS中位数生存与表观遗传疗法改善到2.5岁。患有低甲基化治疗的MDS的患者具有非常差的预后，中位生存率为4-6个月。在AML中，单药剂甲基化药物仅产生7-8个月的中位幸存者。这些发现突出了白血病和MDS当前表观遗传疗法的缺点，并强调了改善它的需要，以进一步延长40-60,000名患者每年诊断的AML或MDS的患者。骨髓性白血病开创的表观遗传疗法现在正在评估在包括免疫疗法（检查点抑制剂）的组合中的同种异体干细胞移植，淋巴瘤和实体瘤中的设置中的评价，其中肺癌和卵巢癌报道了有前途的结果。 Thus, advances in epigenetic therapy realized through the SPORE project may benefit knowledge in, and therapy of other cancers.

在之前的SPORE资助期，项目研究人员已经:1)开发了表观遗传学沉默基因表达的再激活报告细胞分析;2)筛选FDA批准的药物库，识别出多种未被怀疑的表观遗传活性药物;3)发现心脏苷能通过钙信号通路重新激活沉默的基因表达;4)阐明了一种新的基因沉默机制，包括钙通量信号传导到CAmKII，触发表观遗传调控因子(如MeCP2)的核向细胞质转移;5)对一种新发现的表观遗传药物(三氧化二砷，ATO)进行临床试验，表明地他滨+ ATO治疗MDS的疗效和生存率优于地他滨单用;6)研究了地西他滨与各种组蛋白修饰剂的组合，对组蛋白甲基化酶抑制剂有特异性，对HDAC抑制剂无特异性;7)对天然化合物库进行新药筛选，确定了几种表观遗传药物开发先导物;8)发现CDK9是一种新的表观遗传沉默调控因子，是新发现药物的靶点之一。此外，由于SPORE的努力，他们利用与制药行业的垂直合作，开发新的口服剂型地西他滨(Astex)和氮胞苷(Celgene)，并开发新一代更有效的表观遗传制剂，guadecitabine (Astex)。

在当前的SPORE项目中，研究人员将重点关注通过调节CDK9来增强表观遗传治疗的新方法，CDK9参与增殖细胞的表观遗传沉默。研究人员提出，以最低浓度的CDK9为靶点，可以激活肿瘤抑制基因，触发免疫基因标记，并抑制AML中超级增强子相关的致癌基因，同时避免了以往使用选择性较低的CDK抑制剂所观察到的严重副作用。经过广泛筛选，他们发现了一种新的选择性CDK9抑制剂。他们将研究CDK9的表观遗传调控机制，进行新的CDK9抑制剂单独和与地西他滨联合的临床前研究，进行新药ind激活研究，并进行具有双重药效学和毒性终点的1期研究。在整个过程中，他们将评估治疗样本的分子特征，可能定义对这种形式的治疗的反应/耐药性。

如果成功的话，这个项目可能会为白血病和其他癌症引入一种新的表观遗传疗法。

合作项目负责人介绍

共同项目负责人是Marina Konopleva，医学博士，和Jean-Pierre Issa，医学博士，Konopleva是白血病和干细胞移植系临床教员的教授和活跃成员。她是临床转化研究领域公认的领导者，并根据实验室发现开发了临床试验。伊萨是科瑞尔医学研究所的总裁兼首席执行官，也是表观遗传学研究的专家——基因的开启和关闭如何影响我们的健康——以及更好地理解衰老和癌细胞中的表观遗传学变化。乐动体育LDsports中国

杰弗里·Molldrem医学博士
合作项目负责人，基础研究乐动体育LDsports中国

医学博士Richard Champlin本
Co-Project领袖、临床研究乐动体育LDsports中国

项目的起源

该项目的长期目标是开发针对母细胞和白血病干细胞中异常表达的蛋白酶的免疫疗法。研究人员发现了一种T细胞受体(TCR)样抗体(8F4)，对PR1的构象表位(VLQELNVTV)具有特异性，PR1是白血病相关蛋白酶抗原(LAAs) P3和NE衍生的肽，与HLA-A2结合。8F4诱导AML和白血病干细胞(LSC)的互补依赖性细胞溶解(CDC)，抑制AML祖细胞生长，但不抑制正常骨髓祖细胞生长，这为进一步研究8F4作为一种潜在的AML治疗单克隆抗体提供了支持。项目研究者的初步数据显示，8F4在体内阻止了AML的嵌入,人化8F4消除了异种动物模型中建立的人AML。因此，8F4是第一个在体内抑制AML和LSC生长并消除AML的tcr样单克隆抗体。在之前的白血病孢子研究期间，项目研究人员已经鉴定了8F4对人类AML的活性，进行了8F4的临床前治疗验证研究，并与制药行业(安斯泰来)合作，获得了8F4单克隆抗体的cGMP材料用于I期临床试验。因此，该项目的工作支持SPORE基金的总体目标，即发现、开发和临床试验白血病的新疗法。

虽然8F4的研究似乎很有希望，但要显著减少LSC需要在携带pdx的小鼠中使用8F4延长治疗时间。用于治疗癌症(包括白血病)的抗体作为单一药物的效力有限。此外，PDX模型的额外研究表明，8F4处理一些原发性AML导致了PR1低表达的原细胞群的增长，但HLA-A2的总体表达没有变化。这种可能的8F4耐药或逃逸机制提示，提高以8F4为基础的治疗效果对其临床应用的成功至关重要。在当前的建议,研究人员试图描述的机制PR1下调后AML 8 f4治疗,并探讨替代方法来增加8 f4的效力,治疗策略的基础上展示了重要的临床活动单一代理CD19 +白血病患者,(例如，使用CD19xCD3双特异性抗体blinatumomab治疗;CD19 CAR - T细胞)。假设多克隆T细胞通过8F4-CAR修饰T细胞或使用8F4xCD3双特异性抗体治疗，重定向以PR1/HLA-A2为靶标的T细胞，将更有效地消除AML。为了验证这一假设，他们提出了以下具体目标:

目的1。开展8F4在HLA-A2中的首次人体内I期临床试验⁺难治性AML /复发

转化目标。评估h8F4治疗AML的安全性和潜在疗效。如果成功，将这项研究扩展到关键的II-III期临床试验，这是由评估反应-耐药机制的系列样本的有效性-毒性和转化结果所表明的。

目标2。8F4治疗患者的AML母细胞和白血病干细胞的特征。

转化目标。评估8F4治疗的耐药机制，以确定是否可以通过新形式的8F4靶向治疗（双特异性单克隆抗体构建物；以8F4为靶点的CART细胞治疗。

目标3。描述PR1交叉呈现的机制，并描述解决对8F4治疗耐药性的替代治疗方法。

SubAim 3。描述8F4处理后PR1下调的机制。

SubAim 3B。研究AML 8F4-CAR T细胞的临床前活性。

SubAim 3 c。对8F4-CAR - T细胞进行动物模型的临床前验证和安全性研究。

合作项目负责人介绍

共同项目负责人是Jeffrey Molldrem, M.D.和Richard Champlin, M.D. Molldrem在肿瘤免疫学，骨髓白血病，骨髓增生异常综合征和免疫治疗方面做出了重大贡献。Champlin是MD Anderson干细胞移植部门的主席，他在异基因SCT领域做出了一些开创性的观察和发现。他的主要目标是提高疗效和降低造血移植的风险，以治疗造血系统恶性肿瘤和选定的实体肿瘤。

平移的相关性

该项目探索免疫疗法对白血病的益处。利用免疫系统治疗癌症正在产生显著的效果。例如，针对CD19、CD22、CD33和CD123等的各种单克隆抗体;针对许多相同表面信号的双特异性单克隆抗体，针对CD19和CD22的嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗，以及各种实体和血液癌中的检查点抑制剂。项目研究人员长期致力于研究并参与开发髓系白血病的免疫疗法，最初是PR1疫苗(现在作为与乐动体育LDsports中国一家初创公司the vaccine company的垂直合作转移)，最近是人类8F4单克隆抗体的开发。这种由spore资助的研究开发的单克隆抗体的潜在治疗成功将在白血病和其他血液学恶性肿瘤中有广泛的应用，无论是在活动性疾病中还是在消除微小残留疾病中。乐动体育LDsports中国在之前的SPORE资助期，项目研究人员完成了该项目，旨在描述8F4的特异性和作用机制，并大规模生产cGMP质量药物，将其转化为AML的临床试验。

在当前资助期间，项目研究人员将继续关注8F4免疫疗法，这是一种针对白血病相关PR1/HLA-A2复合物的一流tcr样单抗。为了支持8F4的临床试验，MD安德森与安斯泰拉制药签署协议，支持大规模生产足够的cGMP材料，以完成IB期临床试验。目前已有足够的药物生产，用于2017年下半年首次针对难治性复发AML患者的人体内I期临床试验，以测试8F4单克隆抗体的安全性。因此，本项目的工作支持了白血病孢子的总体目标，即发现、开发和临床试验白血病的新疗法。

虽然8F4的结果看起来很有希望，但在移植了患者来源的异种移植(PDX)的小鼠中，要显著减少白血病干细胞(LSC)，需要8F4延长治疗时间。此外，用于治疗癌症(包括白血病)的抗体作为单一药物的效力有限。PDX模型的其他研究表明，8F4处理一些原发性AML PDX可导致PR1低表达的原细胞群生长，但HLA-A2总体表达没有变化。增加8F4剂量可消除PR1高表达和低表达的AML亚群。然而，8F4耐药或逃逸的可能性表明，提高以8F4为基础的治疗的效力对该方法的成功临床应用将是重要的。在目前的提案中，项目将描述8F4治疗后AML中PR1下调的机制，并探索增加8F4效力的替代方法，基于最近建立的双特异性抗体和CARs治疗策略，这些治疗策略在CD19+白血病患者中作为单一药物显示了显著的临床活性，如CD19xCD3双特异性抗体(blinatumomab)和CD19 CAR - T细胞治疗。研究人员假设，通过重定向多克隆T细胞以PR1/HLA-A2为靶标，通过使用8F4-CAR修饰T细胞，或使用8F4xCD3双特异性抗体治疗，AML将更有效地消除。新的特异性目标是:1)开展8F4在HLA-A2中的首次人I期临床试验⁺在难治性AML /复发。2)鉴定8F4单克隆抗体治疗的AML患者的AML细胞和LSC。3)描述PR1交叉呈现的机制，并描述针对8F4治疗耐药性的替代治疗方法，包括开发和评估AML动物模型中8F4- car - T细胞的活性。

如果成功，这个项目将导致一个全新的免疫治疗策略，以8F4单克隆抗体或细胞疗法的形式，可能有利于表达这一靶点的癌症。这不仅适用于AML，也适用于其他癌症，如乳腺癌和肺癌，它们交叉呈现PR1靶抗原，易受8F4杀伤。

凯蒂·雷兹瓦尼，医学博士，博士。
合作项目负责人，基础研究乐动体育LDsports中国

伊丽莎白Shpall,医学博士
临床研究合作项目负责人乐动体育LDsports中国

项目的起源

过继细胞治疗已成为一种强大的治疗方式，晚期癌症难以治疗的传统疗法。在接受自体cd19重定向T细胞治疗急性淋巴母细胞白血病(ALL)和其他B淋巴恶性肿瘤的患者中，已经取得了显著的疗效。CAR- t细胞有局限性:1)为个体患者生产自体产品在物流上很麻烦，而且对广泛的临床应用有限制;2)CAR- t细胞的制造通常需要几周的时间，这对于病情迅速恶化的患者来说是不切实际的。3)从经过大量预处理的患者身上产生临床相关剂量的CAR -t细胞并不总是可能的。

以前收集的同种异体产品可以克服这些限制;但是异基因t细胞(即使是hla匹配的t细胞)具有通过天然αβ t细胞受体介导的移植物抗宿主病(GVHD)的风险。自然杀伤细胞(NK)为CAR - T细胞提供了一种有吸引力的替代品。有功能的NK细胞可以来自多种来源。自体NK细胞可以在体外再生，但对自体肿瘤的活性有限，这不太可能被CAR工程克服。脐带血(CB)是一种很容易获得的异基因NK细胞来源，具有明显的优势。CB是一种现成的冷冻产品，从体外冷冻CB单位产生大量高功能NK细胞的方法增强了这一优势。这为广泛的可扩展性带来了希望，而这在需要筛查和白细胞分离的个体成人捐赠者中是无法复制的。NK细胞的一个缺点是在没有细胞因子支持的过继移植后缺乏持久性。尽管CAR- t工程NK细胞可能改善其持久性，但它们也可能产生潜在的严重毒性，如细胞因子释放综合征(CRS)或肿瘤外/靶上毒性，正如CAR- t细胞的报道。

该项目的长期目标是利用cb来源的NK细胞开发新的基于细胞的疗法，并通过乐动体育LDsports中国基因工程增强其对ALL的效应功能，重新定义其特异性，提高其效力和安全性。项目研究人员开发了一种新的策略，通过使用逆转录病毒载体(ic9 - 2a -CD19. car - cd3zta - 2a - il -15)对cb来源的NK细胞进行基因修饰，使其靶向CD19+恶性肿瘤;1)加入CAR.19基因，改变其特异性;2)异位产生IL-15，支持其生存和增殖;3)表达一种自杀基因，可诱导caspase-9 (iC9)，该基因可被药理学激活以消除转导细胞。通过这种方法，他们证明了工程化的cb来源的NK细胞表现出惊人的功效，并在体内增殖和持久。它们也可以被有效地清除以限制毒性。这些临床前数据为将这种方法应用于临床提供了依据。

基于这些数据，研究人员假设NK细胞对ALL的抗白血病活性可以通过工程表达CD19的CAR和保护它们免受免疫抑制细胞因子TGF-beta的影响而增强。为了验证这一假设，他们提出了以下具体目标:

具体目标1．测试CAR基因工程的CB-NK细胞的安全性和抗白血病疗效。CD19改变其特异性，IL-15增强其体内持久性，基于iC9的自杀基因作为安全措施。

转化目标。获得临床毒性和疗效结果，指导这种新型NK-CAR细胞疗法的进一步发展和扩展。

具体目标2。追踪转基因cb来源NK细胞过继后的命运，研究它们在体内的扩张和重建。

转化目标。验证转移的NK-CAR细胞的长期活力，功效和安全性。

具体目标3．确定基于iC9-2A-CAR19-zeta-2A-IL15的新型CAR构建物，同时包含显性阴性TGF-β II型，是否能保护NK细胞免受富含TGF-β的免疫抑制肿瘤微环境的影响。

转化目标。确定是否使用一种新的逆转录病毒构建靶向TGF-β/SMAD信号轴，除了CAR。CD19和IL-15，包括人类TGFβ受体II (TGFβ- dnrii)显性阴性基因，可保护转导的NK细胞免受免疫抑制肿瘤微环境的影响，用于下一代临床研究。

合作项目负责人介绍

该项目的共同项目负责人是Katy Rezvani，医学博士，博士和Elizabeth Shpall，医学博士，Rezvani是医学教授，转化研究主任，MD Anderson GMP和细胞治疗实验室的医学主任，细胞治疗，干细胞移植和细胞治疗部门的主任，乐动体育LDsports中国她在移植免疫学实验室有一个活跃的研究项目，她的研究小组的重点乐动体育LDsports中国是研究自然杀伤细胞(NK)细胞在介导免疫对抗白血病的作用，并了解肿瘤诱导NK细胞功能障碍的机制。Shpall是细胞治疗实验室和脐带血库的主任，干细胞移植和细胞治疗部门的副主任。她有超过30年的干细胞移植和将干细胞移植操作从实验室转化到临床的经验。

平移的相关性

这个项目探索细胞免疫疗法的新形式，使用现成的，货架工程源自脐带血的自然杀伤细胞用于治疗ALL。过继细胞治疗已成为一种强大的治疗方式，晚期癌症难以治疗的传统疗法。最值得注意的是在接受自体CD19重定向为所有T细胞及其他B的治疗的患者未见显着的反应淋巴系统恶性肿瘤。尽管如此，CAR-修饰的T细胞具有许多局限性：自体产品的产生是广泛使用后勤繁琐和限制性的;制造CAR T细胞需要几个星期;它并不总是能够产生大量从前期治疗的患者临床相应剂量的CAR T细胞。一个以前收集的同种产品可以克服这些限制，但异基因T细胞（甚至HLA匹配）进行移植物抗宿主病（GVHD），通过其天然αβT细胞受体介导的风险。自然杀伤（NK）细胞提供了CAR工程有吸引力的替代T细胞。有功能的NK细胞可以来自多种来源。自体NK细胞已经对自体肿瘤的活性降低。 Cord blood (CB) is a readily available source of allogeneic NK cells with clear advantages. CB is available as an off-the-shelf frozen product, an advantage that has been bolstered by methods to generate large numbers of highly functional NK cells from frozen CB units ex vivo. Thus, the generation of CAR-transduced NK cells from frozen CB units stored in large global CB bank inventories holds promise for widespread scalability that cannot be replicated with individual adult donors who require screening and leukapheresis. A major disadvantage of NK cells is their lack of persistence after adoptive transfer in the absence of cytokine support. CAR-engineered NK cells may also exert potentially serious toxicity, such as cytokine release syndrome (CRS) or off-tumor/on-target toxicity, as reported with CAR T-cells.

本项目研究的长期目标是利用cb来源的NK细胞开发基于细胞的新疗乐动体育LDsports中国法，并通过基因工程进一步增强其对ALL的效应功能，重新定义其特异性，提高其效力和安全性。具体目标是:1)进行first-in-human临床试验,以测试的安全性和anti-leukemic功效CB-NK细胞被设计来表达CAR-CD19重定向其特异性,IL-15提高体内持久性和基于集成电路的自杀基因作为一种安全措施。该研究得到了IRB和FDA的批准(协议2016-0641,IND 17321)。2)追踪转基因cb来源NK细胞过继后的命运，研究其在体内的增殖和重建;与疾病反应相关。3)确定基于iC9-2A-CAR19-zeta-2A-IL15的新型CAR构建物，同时包含显性阴性TGF-β II型受体，是否能保护NK细胞免受富含TGF-β的免疫抑制肿瘤微环境的影响。

如果成功，该项目将产生一种新型的NK-CAR细胞疗法，这种疗法将很容易获得(现成的)，而且可能比目前的CAR-T细胞疗法更有效，毒性更小。这种策略以后可以扩展到其他癌症靶点，包括CD22、CD33和CD123。

Giulio Draetta，医学博士，博士。
合作项目负责人，基础研究乐动体育LDsports中国

玛丽娜·科诺普莱娃，医学博士，博士
临床研究合作项目负责人乐动体育LDsports中国

项目的起源

密钥产生能量的途径的代谢重编程是癌症的关键致癌性质，包括白血病中的一个。虽然加速糖酵解被认为是肿瘤最常见的特征，孢子项目调查人员和其他人已经表明AML细胞在它们的线粒体特征独特，并且对氧化磷酸化（氧化磷酸化）的依赖增加。不像正常细胞，AML细胞，包括白血病起始细胞，过表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白，而且无法上调糖酵解氧化磷酸化被抑制后充分由于低备用备用容量。这种独特的代谢和线粒体生物学使AML容易受到以OxPhos和BCL-2为靶点的策略的攻击。与IACS-010759，在晚期癌症科学研究所（IACS）/ MD安德森协作的内部识别氧化磷酸化的新颖的抑制剂，细胞呼吸的抑制导致AML亚群和诱导初级深刻生长抑制作用代谢灾难CD34⁺AML细胞，对正常骨髓(BM)细胞毒性最小。项目研究人员的初步数据进一步表明，对BCL-2抑制的抗性与OxPhos改变有关，OxPhos抑制剂和BCL-2抑制剂venetoclax联合在亲代和venetoclax耐药细胞中具有协同作用。在原发AML细胞的原位异种移植中，每日给药IACS-010759可延缓疾病进展，抑制OxPhos和抑制缺氧。一项IACS-010759在AML中的首次人体内I期临床试验正在MD Anderson (PI-Konopleva)进行，初步药效学研究表明，IACS-010759可降低耗氧量，与靶上活性一致。在该提案中，研究人员将利用MD Anderson药物发现部门的专业知识，以及PI对肿瘤代谢的广泛关注，以及使用细胞、生化和遗传方法对原发患者来源的AML肿瘤进行深入分析的经验。他们将建立OxPhos抑制剂与标准化疗和BCL-2抑制剂venetoclax的组合。主要假设是白血病和白血病起始细胞的关键代谢依赖，如氧化磷酸化，影响白血病的生存和化疗敏感性;OxPhos和BCL-2抑制剂联合阻断线粒体呼吸，可消除引发白血病的细胞，提高抗白血病疗效。为了验证这一假设，他们提出了以下具体目标:

具体目标1。描述依赖OxPhos生存的AML分子亚群，并检查IACS-010759与BCL-2抑制剂venetoclax的联合疗效。

转化目标。检测基因组定义的AML亚群（体外原发性AML样本）的敏感性和RNA特征，并研究OxPhos抑制和BCL-2阻断之间协同作用的分子机制

具体的目标2。调查残留AML细胞存活的标准化疗或BCL-2抑制是否需要氧化磷酸化，并测试在在IACS-010759对残留细胞的影响体内AML PDX模型。

转化目标。B基于临床前数据，优化OxPhos联合BCL-2抑制或标准化疗的序批给药，并表征反应的生物标志物，目标是转化为I期临床试验。

具体目标3。对挽救性1或2例AML患者进行标准化疗和BCL-2抑制剂Venetoclax联合IACS-010759的1/2期研究。

转化目标．该研究将为未来IACS-010759关键的II期和III期联合临床试验铺平道路，目的是提高AML患者的生存率。

合作项目负责人介绍

该项目的联合项目负责人是医学博士Giulio Draetta和医学博士Marina Konopleva, Draetta是MD Anderson的高级副总裁、首席科学官、基因组医学教授。他在学术界和制药行业工作多年，领导肿瘤学领域的药物发现研究。乐动体育LDsports中国Konopleva在细胞凋亡、缺氧、代谢和白血病微环境研究方面有着丰富的经验。乐动体育LDsports中国

平移的相关性

本项目拟开发一种针对AML中氧化磷酸化(OxPhos)的新型治疗策略。项目研究人员此前已经表明，AML细胞在线粒体特征上是独特的，并增加了对氧化磷酸化的依赖。与正常细胞不同，包括LSCs在内的AML细胞过度表达抗凋亡BCL-2蛋白，在OxPhos被抑制后无法充分上调糖酵解。这种独特的代谢和线粒体生物学使AML容易受到以OxPhos和BCL-2为靶点的策略的攻击。IACS-010759是一种内部开发的新型OxPhos抑制剂，它可以抑制细胞呼吸，在AML亚群中引起代谢灾难，并在原发性CD34中产生深刻的生长抑制作用⁺AML细胞，对正常骨髓（BM）细胞毒性最小。项目研究人员的初步数据表明，对BCL-2抑制的抗性与OxPhos的改变有关，并且OxPhos抑制剂和BCL-2抑制剂venetoclax的组合在亲代和venetoclax耐药细胞中具有协同作用。他们在原发性AML细胞的原位异种移植物中显示，每天服用IACS-010759的小鼠耐受性良好，抑制了OxPhos，延长了人类AML患者来源的异种移植物（PDX）小鼠的存活时间，减少了通过“下一代”质量细胞术（CyTOF）技术测得的表型确定的LSC分数。他们目前正在进行IACS-010759在AML中的第一次人体I期临床试验，初步药效学研究表明，在安全和耐受剂量下，耗氧量的减少与靶向活动一致。

在SPORE的新项目中，研究人员将结合MD Anderson药物研发部门的专业知识(广泛关注肿瘤代谢)和他们自己的经验，使用细胞、生化和遗传学方法对原发患者源性AML肿瘤进行深入分析。他们将建立OxPhos抑制剂与标准化疗和BCL-2抑制剂venetoclax的临床前联合。核心假设是AML的关键成分，如启动白血病细胞对OxPhos的代谢依赖，影响白血病存活和化疗敏感性，而OxPhos和BCL-2抑制剂联合阻断线粒体呼吸将消除白血病启动细胞并产生显著的抗AML活性。这些研究将为未来与IACS-010759的联合临床试验铺平道路，目的是提高AML患者的生存率。该项目的目标是:1)鉴定依赖OxPhos生存的AML分子亚群，并研究IACS-010759与BCL-2抑制剂venetoclax的联合疗效。2)验证标准化疗或BCL-2抑制后残留AML细胞存活需要OxPhos的假设，并在体内AML PDX模型中研究IACS-010759对这些残留细胞的影响。3）在复发/难治性AML患者中，对OxPhos抑制剂IACS-010759与BCL-2抑制剂venetoclax的组合以及与标准抗AML化疗的组合进行I-II期研究。

如果成功，该项目将产生一种针对AML细胞独特代谢的新疗法，并可能使部分对当前标准化疗具有高度耐药性的患者受益。

点击红色的加号，以查看Joe Moakley白血病孢子核的详细信息。

玛丽娜·科诺普莱娃，医学博士，博士
让-皮埃尔·伊萨。
变的

核心的成因

我们相信上述项目代表了创新、精心设计、假设驱动和高度可行的多学科翻译研究。要完成这项研究，我们必须有严谨的管理、开放的沟通和细致的财政监督。乐动体育LDsports中国

共同领导人介绍

该核心的共同领导是两个白血病孢子的共同领导，Marina Konopleva, M.D.， Ph.D，和Jean-Pierre Issa, M.D. Konopleva是一位杰出的医生-科学家，在白血病的转化研究和发展治疗方面有强大的记录。乐动体育LDsports中国伊萨是一位杰出的研究人员，在癌症的甲基乐动体育LDsports中国化机制领域做出了重大贡献。两位共同领导人在成功开展白血病大规模转译研究方面有着丰富的经验。乐动体育LDsports中国

Steven Kornblau医学博士。
领袖

让-皮埃尔·伊萨。
领头人

卡洛斯布埃索拉莫斯，医学博士
领头人

MD安德森白血病孢子的主要目的是改善白血病患者的治疗。实现这一目标的一个基本组成部分是进行涉及人体组织和血液标本的重点转化研究，允许对靶组织和正常组织的生物学研究，评估对靶组织和正常组织的治疗效果，以及相关生物标志物的调制。乐动体育LDsports中国为此，白血病样本分布、存储和阵列分析核心将收集、处理和维护患者的人体组织样本，并将这些组织分散给白血病孢子研究人员。该核心还将提供RNA和蛋白质表达的全基因组分子图谱，这将为细胞生理学(如信号通路活性)提供见解。

组织获取和血液病理学核心有以下目标:

• 开发和维护完整的细胞，血清，DNA，RNA和蛋白质从血液和骨髓标本从AML患者在MD安德森获得的储存库。
• 维护一个全面的、前瞻性的、交互式的在线数据库，包括核心接收的样本的详细的临床和病理数据。
• 从AML患者样本中提供反相蛋白阵列（RPPA），用于筛查大块白血病细胞、白血病干细胞和间充质基质细胞（MSC）中的蛋白表达。
• 为基因表达谱(GEP)提供RNA-Seq数据解释。
• 通过共享血液和骨髓资源促进白血病孢子间和外的合作。

Xuelin黄博士。
领袖

小平苏博士。
领头人

核心的成因

白血病孢子的生物统计学、数据管理和生物信息学核心将是一个全面的多边资源，用于数据采集和管理，实验室实验和临床试验的设计，创新统计方法的开发，统计分析，并发表通过白血病孢子产生的翻译研究。乐动体育LDsports中国

该核心将在所有项目中纳入健全的实验设计原则，使用适当的统计方法进行数据分析，并通过书面报告和与项目调查人员的频繁互动对结果进行解释。该核心将提供一个集成的数据管理系统，以促进所有项目和核心之间的沟通，该系统将定制以满足白血病孢子和白血病系的需求。这一过程包括前瞻性数据收集、数据质量控制、数据安全和患者保密。因此，从开始到报告，转化实验将受益于SPORE资源，这些资源将被用于增加现有的MD Anderson生物统计学资源。

核心共同领导人介绍

黄雪林博士在癌症研究的统计设计和分析方面有着丰富的经验。Huang为100多个临床试验进行了统计设计，并审查了150多个临床试验方案。他发表了100多篇同行评议的统计方法和医学合作论文，主要研究重乐动体育LDsports中国点是生存分析，特别是复发性疾病和纵向数据的分析。联合主任苏小平博士的研究专注于通过大规模多维基因组数据的综合分析来识别癌症基因组中的基因改变模式。Su的专长是开发稳健的统计模型和高效算法，利用下一代测序（NGS）平台检测分子畸变，包括体细胞突变、拷贝数改变、转录表达改变和表观遗传学改变。

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博士的威廉•普兰科特表示。
副主任

玛丽娜·科诺普莱娃，医学博士，博士
副主任

项目的起源

创新白血病转译研究的成功关键依赖于对新颖的、有时是“高风险、高回报”的试点项目的资助，这些项目可能乐动体育LDsports中国不受主流资助场所的青睐。由Marina Konopleva医学博士和William Plunkett博士共同领导的白血病孢子发育研究项目(DRP)将成为白血病项目的种子资金来源，以:乐动体育LDsports中国1)探索和支持创新的白血病转化研究思路，这些思路可能成熟为完整的SPORE项目或产生同行评审的研究经费支持，并可能乐动体育LDsports中国转化为临床相关白血病发现;2)鼓励其他研究领域的成功研究人员考虑将他们的专业知识投乐动体育LDsports中国资于白血病创新转化研究。实验室和临床研究项目都有资格获得资助，只要它们是转化性质的乐动体育LDsports中国。SPORE DRP有一个关键的任务:发展转化研究，产生临床可测试的假设，可能转化为改善白血病患者的预后。乐动体育LDsports中国

董事介绍

William Plunkett博士和Marina Konopleva博士是这个项目的共同负责人。普伦基特是一位著名的科学家，他的研究方向与新疗法的发展有关。乐动体育LDsports中国Konopleva是一位杰出的医生和科学家，在白血病的转化研究和发展治疗方面有很强的记录。乐动体育LDsports中国

玛丽娜·科诺普莱娃，医学博士，博士
副主任

博士的威廉•普兰科特表示。
副主任

项目的起源

虽然在血液学-肿瘤学研究和早期肿瘤学职业生涯的培训经常强调临床护理和临床试验的实施的专业知识，大多数最近的癌症研究进展来自破译癌症及其微环境的分子病理生理学，识别选择性靶点，乐动体育LDsports中国以及开发新的靶向和免疫疗法。因此，在基础、转化和临床研究领域提供均衡职业发展机会的导师计划，为新一代癌症研究人员提供了发现不同激情并在这一新兴领域做出重大贡献的机会。乐动体育LDsports中国职业发展计划(CEP)为有才华的年轻研究人员，或那些希望探索新的职业方向的已建立的研究人员提供密集的职业发展，在国际知名白血病专家的指导下。CEP旨在提供结构化的导师机会，专家指导和专门的时间，为竞争选择的学术医生-科学家，临床医生-研究人员，和实验室科学家探索白血病转化研究的全光谱。乐动体育LDsports中国

董事介绍

Marina Konopleva医学博士和William Plunkett博士担任这个项目的联合主任。Konopleva是一位著名的医学科学家，他的专长是白血病发展治疗。普伦基特是一位杰出的科学家，在职业发展方面有着丰富的经验，培养了50多名科学家和内科科学家作为研究生、博士后研究员和医学肿瘤学研究员。