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在骨髓移植和细胞治疗中跨越主要免疫屏障
同种异体造血干细胞移植（HSCT）是一种治疗广泛恶性肿瘤的潜在治疗方法，以及获得的和遗传缺陷。由于供体免疫细胞对受体，移植物 - 与宿主疾病（GVHD）的反应性问题，它仍然是一种高风险的治疗形式，并且延迟重建免疫性。
在过去的30年里，我们的团队为不匹配造血干细胞移植的发展做出了许多贡献，并成功地开发了将造血干细胞移植推广到“半匹配”、单倍相同供体的策略，几乎所有患者都可以使用。两项重大里程碑已经转化为临床成果，包括:
- SCID患者首次成功进行T细胞耗尽的单倍相同造血干细胞移植(70年代末)
- 使用白血病患者的“大剂量”移植（1994-98）
最近，我们对否决权的细胞机理研究，进一步提出了改进半相合移植的乐动体育LDsports中国安全性和有效性。这些原则同样适用于细胞免疫治疗的新兴领域。嵌合抗原受体的T细胞靶向恶性肿瘤可以从否决T细胞产生，从而保护它们免受拒绝。
肺损伤修复的胎儿和成人肺干细胞
我们对利用胚胎前体细胞组织或细胞进行器官再生的长期兴趣(自然医学2003，PLoS医学2006年;《美国国家科学院学报》上2009)，再加上我们对造血干细胞移植的认识，使我们最近假设肺祖细胞可以有效移植，并通过类似于造血干细胞移植的方法治愈受损的肺。使用这种策略，我们证明了从胎儿或最近去世的供者(在空出内源性宿主祖细胞后)获得的肺祖细胞静脉输注可以诱导健壮的肺嵌合体并治愈严重的肺损伤(自然医学2015年）。
了解Reisner Lab的先前肺损伤修复研究乐动体育LDsports中国
作用机制和否决CD8 T细胞的稳态稳态的生理作用
CD34细胞及其粒细胞不成熟的衍生物否决活动对维持负责高剂量TDBM的白血病患者成功植入外围容忍了重要作用。否决细胞对的内在能力选择性地消除同源CD8 T细胞带有能高效结合其MHC-I肽复合物在我们的实验室中广泛研究的特异性TCR。
目前的研究乐动体育LDsports中国
骨髓移植和细胞治疗研究乐动体育LDsports中国
使用否决CD8 T细胞1-2阶段临床试验
我们开发了具有抗病毒活性的新一代人类veto中央记忆CD8 T细胞。临床试验将开始今年调查这些细胞在非髓鞘调理（NMAC）之后促进老年血液恶性肿瘤患者血液患者植入的血液患者的植入植入。
如果成功，新的细胞组成克服了NMAC后移植排斥的挑战，可以使血液系统恶性肿瘤患者更安全的T细胞耗尽的单倍体SCT。这不仅对不能耐受骨髓清除作用毒性的老年患者很重要，而且在这种无移植物抗宿主病方案中，通过避免任何移植后免疫抑制治疗的需要，也可以充分利用抗肿瘤免疫。此外，这种新型、更安全的移植可以作为来自同一造血干细胞移植供体的细胞治疗和器官移植的平台。
通过否决细胞诱导耐受，诱导对现成供体T细胞(如CAR或TCR转基因T细胞)的耐受(不进行造血移植)
嵌合抗原受体的T细胞（CAR T细胞）已经用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的一大进步。从同种异体供体CAR T细胞的排斥反应大大限制了该方法的功效。最近，我们发现基因修饰的T细胞，例如汽车或TCR转基因T细胞的离体扩增的细胞否决延长启用植入。此外，初步结果表明，有可能转导否决权细胞本身表达CAR或TCR转基因。这种方法可能是癌症患者使用“现成的架子”异体CAR T细胞的特别有吸引力。从本质上说，否决细胞会发生裂解宿主T细胞抗抗肿瘤CAR细胞特异性。
意义：使用自体细胞的Car T细胞疗法表现出显着的结果，在难以理解的白血病患者中实现了耐用的剩余药物。如果成功，我们的方法可以为临床使用“现成”汽车或TCR转基因T细胞铺平道路。
临床前模型评估基于否决的方案的可行性，使镰状细胞性贫血和1型糖尿病的异体造血干细胞移植成功
了解Reisner实验室塑造了这个领域
肺损伤修复研究乐动体育LDsports中国
- 对非基因肺祖细胞移植术治疗临床前模型免疫耐受性的优化条件（基于AS ASH摘要摘录初步效果）。特别是，我们旨在用临床批准的药剂取代萘甲肾上腺素。
- 开发使用gmp级试剂采集成人肺前体细胞的方案，并制备IND。
- 以无线电/化疗或合并疾病的影响，调查肺部干细胞移植在患有严重肺损伤的患者中的安全性和疗效。
- 研究肺部干细胞移植在囊性纤维化动物模型中的潜在疗效作用。
- 我们认为肺祖细胞可以形成肺斑块已小鼠测定。
意义
这种肺前体移植的新方法不仅可以为COPD患者启动肺再生计划，也可以为大量因放化疗和/或移植物抗宿主病(GVHD)而导致致命肺损伤的癌症患者提供帮助。
否决CD8 T细胞研究乐动体育LDsports中国
以往的研究表明不同的死亡分子在不同否决细胞中的作用，包括TNF-α和Fas-FasL和穿孔。大部分的机理研究都是在体外进行。然而，中药表现出显着的活动在体内和非常差否决活动的前体，这个机制需要询问在体内一个更具挑战性的评价。为此，穿孔-KO小鼠用于产生否决的Tcm和LPR小鼠，这是FAS-KO，用作收件人。我们发现，中医药源自穿孔-KO（BALB \ C X C57BL / 6）F1捐助者在C57BL / 6 WT主机移植的有力推动者，这表明穿孔介导的机制是不负责中医否决活动。In contrast, PRF-KO F1 Tcm or WT F1 Tcm, which were potent facilitators of engraftment in WT C57BL/6 recipients, couldn’t induce engraftment in LPR mice (FASKO), suggesting that the Fas-FasL pathway is likely mediating the toleragenic effect of anti-3 -party Tcm (manuscript in preparation).
考虑到这些否决型中药是在体外人工生成的，并在人工移植环境下测试其活性，目前存在的一个主要问题是，这些否决型CD8 T细胞是否在稳定的免疫耐受维持中发挥作用。为了解决这个问题，我们使用基因编辑来产生敲除小鼠，其中CD8 T细胞将不会表达MHC-I，而MHC-I对于CD8 T细胞的否决活动至关重要。
意义
一旦建立，我们打算在这个模型中研究特定自身免疫表型的潜在发展，而不是使用相同的抗nk抗体治疗的野生型对照小鼠。
过去的研究乐动体育LDsports中国
既往骨髓移植研究乐动体育LDsports中国
由于同种异体反应产生排斥反应或移植物对同种异体的排斥反应，单倍体同种异体移植一直是一个巨大的挑战。宿主疾病。在一系列连续的步骤中，我们为医学界提供了工具，使患者能够通过单倍相同的造血干细胞移植治愈。这些进展始于20世纪70年代末，当时人们确定大豆凝集素可以用于清除用于造血干细胞移植的骨髓制剂中的异源性T淋巴细胞，从而有效地预防移植物抗宿主病(GVHD)。后在体外在临床前动物模型研究和测试,我们成功地使用这种方法与同事在一起纪念斯隆凯特林癌症中心在1980年代早期,治疗儿童重度联合免疫缺陷(SCID),从而提供第一个同一性造血干细胞移植治疗的病人。
这是一种国际标准的治疗方法，世界各地的许多中心已经成功地治疗了数百名SCID患者。这种方法仍然在该领域最活跃的移植中心，杜克大学(Rh Cuckley教授）。我们的研究结果发表在重要论文PNAS (1978)那兰蔻,血液（1980-1983），最近的更新n.eng.j.Med.Med.（2014），（审查，见或-Geva和Reisner J.Brit。赫瓦尔2016年）。
接下来，我们和我们的医学同事一起，尝试将T细胞耗尽的单倍相同造血干细胞移植应用于白血病患者的治疗。我们最初的研究清楚地表明，尽管对这些患者进行了超致死放射治疗，移植物排斥反应仍然是主要障碍。随后，在第二个关键步骤中，我们发现可以通过大大增加造血祖细胞移植的剂量来克服移植物排斥反应;这种方法被称为“大剂量概念”。在小鼠模型(1995年自然医学)，并成功应用于白血病病人(N.Eng.J.Med 1998年),(和扩展确认J clinoncol 2005）（图1，下面）。
明确了促进供体造血干细胞移植的机制;供体祖细胞对宿主免疫系统产生“否决”效应，防止其被破坏(2002年血那2005）通过基于TNF的过程（下面图2）。我们最近在小鼠模型中显示出该否决活动可以进一步利用该否决的活动，以便在降低强度，非纤维的调理协议之后实现植入。因此，在另一系列出版物中，我们证明了抗-3rd.CD8 T细胞也能发挥否决权，可以用来克服对不匹配的HSCT的排斥(图3，下面)。
培养vetoCD8 T细胞培养耐受性诱导的否决机制广泛研究我们的组（2000年的免疫力那J免疫素2004.那2007那移植2010那2011年血那2013年血）（图4，下文）。
正如我们《血液》全体会议的一篇社论所强调的那样(2013年血），该方法提供了新的令人兴奋的可能性，以支持造血干细胞毒性最小，这是目前进入临床试验。
过去的肺损伤修复研究乐动体育LDsports中国
受伤肺部的修复代表了一种长期的治疗挑战。我们已经表明，来自釜内发育阶段的人和小鼠胚胎肺组织（对人类的妊娠20-22周，小鼠的胚胎第15-16（E15-E16）富含祖先的祖细胞。基于骨髓（BM）中的祖先的祖氏祖氏标记的类比，我们尝试类似于BM移植的策略，采用亚致死的辐射来归因于肺祖氏菌，并减少干细胞竞争。静脉内输注从GFP标记的小鼠或人胎儿供体分别从GFP标记的小鼠或人胎儿供体中的单细胞悬浮液分别为萘损伤和辐照的同胞或SCID小鼠，诱导显着的长期肺斜切位（图1-3）。供体类型结构或“贴剂”含有上皮，间充质和内皮细胞（图4和5，下文）和表达功能标记。差异标记的E16小鼠肺细胞移植表明这些供体衍生的贴剂可能是克隆源性的（下面图6）。
单细胞悬浮移植的接受者表现出肺顺应性和组织阻尼的显着改善，反映了肺组织中的能量耗散。这项研究 （自然医学,2015)为小管期人肺细胞预适应肺生态位后重建肺的概念提供了依据。
考虑到与使用胎儿细胞相关的伦理限制，最近我们研究了成人肺是否可以为移植提供另一种肺祖细胞来源。我们发现，在用萘对受体小鼠进行预处理和随后的亚致死照射后，静脉输注来自GFP+供体的成年小鼠肺的单细胞悬液，可在移植后6-8周显著地在受体肺定植，其供体来源的结构包括上皮、内皮细胞和间充质细胞。这些供体来源的上皮细胞表达了功能不同的肺细胞类型的标记物，而在用萘和辐射处理的小鼠中肺功能明显受损，在移植后发现得到了纠正。剂量反应分析表明，成人肺中斑块形成细胞的频率比胎儿肺中斑块形成细胞的频率低约3倍。然而，由于成人的肺更大，可以从这个来源收集的斑块形成细胞的总数明显更大。因此，对于胎儿肺细胞来说，成人肺细胞在预先适应后可以腾出肺生态位，从而实现肺再生。
