乐动体育LDsports中国
重点开展卵巢癌的早期发现和预防、细胞生长调节(卵巢癌和乳腺癌)研究;乐动体育LDsports中国印迹肿瘤抑制基因的研究肿瘤自噬与肿瘤休眠的调控并研究了乐动体育LDsports中国紫杉烷、铂和PARP(酶聚ADP核糖聚合酶)抑制剂的敏感性。
1.在卵巢癌中下调的印迹肿瘤抑制基因的功能。我们的实验室已经鉴定了一个印迹肿瘤抑制基因DIRAS3 (ARHI)，该基因编码一个26kD GTPase，与Ras有50%的同源性。60%的卵巢癌中DIRAS3下调，导致无病生存率降低。在包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌和脑癌在内的许多部位的癌症中都观察到了DIRAS3的下调。DIRAS的再表达抑制增殖和运动，同时诱导自噬和肿瘤休眠。DIRAS3已被证明能抑制Ras诱导转化和破坏Ras聚类。DIRAS3还能抑制PI3K和MAPK信号，并直接参与自噬体的形成。在细胞培养中，DIRAS3的表达导致细胞死亡，但在异种移植中，DIRAS的表达和自噬与肿瘤休眠有关。我们的团队开发了第一个诱导卵巢癌肿瘤休眠模型，允许评估消除休眠卵巢癌细胞的新疗法。目前，我们的研究重点是试图确定diras3诱导的自噬机制和休眠卵巢癌细胞的生存需求。
2.不同卵巢癌对紫杉醇原发性敏感性的个体化增强。大多数卵巢癌患者接受卡铂和紫杉醇联合化疗，但紫杉醇反应少于一半。通过将靶向治疗与紫杉醇结合，增强对初级化疗的应答可以改善大多数无应答者的预后。通过高通量Kinome siRNA筛选，我们发现了超过30种调节卵巢癌细胞紫杉醇敏感性的激酶。激酶如IKBKB和STK39的下调通过增加微管相关蛋白4 (MAP4)调控的微管稳定性来增强紫杉醇的敏感性。在携带野生型TP53的卵巢癌和乳腺癌细胞中，下调调节戊糖磷酸分流(如PFKFB2)的激酶也可增强对紫杉醇的应答。盐诱导性激酶2 (SIK2)的下调增强了对紫杉醇的敏感性，诱导多倍性并抑制PI3K活性。SIK2编码一种amp样激酶，这种激酶在30%的卵巢癌中过度表达，与生存率降低有关。我们发现SIK2定位于中心体，是中心体分裂所必需的。它还调节PI3激酶活性和IIa类HDAC磷酸化和核定位。SIK2已经被纳米siRNA和低分子量抑制剂ARN-2236和ARN-3261靶向。 The latter is expected to enter phase I clinical trials this year.
3.卵巢癌早期检测的生物标志物鉴定和策略。我的团队开发出了首个与上皮性卵巢癌反应的单克隆抗体，包括OC125，并发现了CA125抗原，从而开发出了首个临床有用的监测卵巢癌的生物标志物。近年来，我们已经鉴定了一组四种血清生物标志物，其中包括CA125，它可以检测到80%以上的早期卵巢癌。抗tp53自身抗体已显示出20%的CA125漏检病例，并在CA125前8个月或诊断前22个月CA125未升高时增加。目前正在开发一种包含CA125、HE4、CA72.4和TP53自身抗体的算法。