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描述促进脑血管发育和生理的神经胶质通路:
身体港口的各种器官和组织精心制定血管网络，这些血管呈现各种结构和功能特征。该血管异质性部分地由当地环境内的提示确定。血管内皮在不同的器官中如何正确抵抗并整合这些各种提示来控制细胞生长，发芽和分化仍然是无表征性的。因此，血管生物学的重大挑战是鉴定确定器官特异性血管异质性的基因和途径。McCarty实验室在大脑的背景下研究了这一基本问题，其中包含血管复杂的血管网，显示许多独特的结构和功能特征，包括血脑屏障（BBB）。BBB调节循环与神经微观环境之间的基本营养物的交换，以满足大脑的高代谢需求。在大脑中，星形痛细胞与内皮细胞连通以通过分泌的生长因子和ECM蛋白控制BBB功能。整联蛋白是许多ECM蛋白配体的受体，整联蛋白介导的粘附和信号传导事件对于大脑中的血管发育和稳态至关重要。例如，McCarty博士的组已经证明了胶质表达的整合蛋白αvβ8及其ECM蛋白配体，潜伏的TGFβS是胚胎脑中的血管形态发生至关重要。TGFβS由细胞作为ECM-结合的潜在复合物产生，并且生物化学研究表明，αvβ8整合蛋白与潜在的TGFβ1和TGFβ3内的RGD肽序列结合，从ECM和受体接合中介导TGFβ释放。 Data from the McCarty lab also reveal that ablation of TGFβ receptor type 2 (Tgfbr2) gene expression in endothelial cells, but not glial cells, results in cerebral vascular pathologies that are identical to those that develop in αvβ8 integrin and TGFβ1/3 mutant mice. We have also found that the endothelial cell-expressed protein neuropilin 1 (Nrp1) acts as a negative regulator of integrin-mediated TGFβ activation and signaling. We are currently investigating additional pathways that control neurovascular development as well as determining how they may be interconnected with αvβ8 integrin and TGFβ signaling events.
星形细胞衍生因子调控血脑屏障发育和病理生理的特征:
血管周围星形胶质细胞与内皮细胞及其在多细胞复合物或神经血管单元中共享的基底膜密切相关，以调节血脑屏障的发育和稳态。来自血管周星形细胞尾足的信号促进内皮细胞紧密连接的形成和维持，并控制重要血脑屏障转运蛋白的表达。我们已经建立了一个敲入小鼠模型，其中GFP只在血管周围星形胶质细胞中表达，而不在神经元、内皮细胞、周细胞或其他胶质细胞中表达。目前，我们正在从这些小鼠中分离血管周围星形胶质细胞，并进行全转录组测序，以确定调节血脑屏障功能的因子。该小鼠模型将成为了解血管周围星形胶质细胞的遗传和生化特征，以及它们在发育和癌症中血脑屏障发育和稳态中的作用的有力工具。长期目标是将血脑屏障作为治疗靶点，以改善药物递送，改善脑癌和其他神经系统疾病患者的生活。
脑癌发生和发展的粘附和信号通路分析:
胶质母细胞瘤(GBM)是一种异质性脑癌，它包含高度侵袭性细胞亚群，驱动肿瘤生长、进展和治疗后复发。这些侵袭性GBM细胞逃脱了手术切除，并在很大程度上对化疗具有耐药性。选择性调节GBM细胞侵袭性生长的信号通路仍然知之甚少。我们的主要发现是αvβ8整合素促进潜在tgf βs的激活，从而驱动血管周围脑肿瘤细胞的侵袭。Nrp1负调控αvβ8整合素激活的TGFβ信号通路，从而控制发育性脑血管生成，这些通路在GBM进程中被重新激活。β8整合素胞质结构域不同于其他β亚基，缺乏保守的肽基序，如NPXY，它们在整合素激活和信号转导中有明确的作用。因此，我们进行了遗传和生化筛选，以识别与β8整合素细胞质尾结合以调控GBM细胞生长或侵袭的因子。这些努力导致了Rho GTPase效应蛋白RhoGDI1的发现，细胞骨架接合蛋白Band 4.1B和Spinophilin，以及胞浆酪氨酸磷酸酶PTPN12/PTP-PEST的发现。我们还发现了一个整合素调节的蛋白复合物，由PTPN12/PTP-PEST和泛素依赖的分离酶含缬氨酸蛋白(Vcp/p97)组成。通过使用原发患者细胞和脑癌临床前小鼠模型，我们发现PTP-PEST和Vcp在肿瘤开始和进展过程中调节GBM细胞侵袭性生长的新功能。 We are currently analyzing functions for the PTP-PEST/Vcp complex in promoting the phosphorylation-dependent ubiquitination and degradation of key focal adhesion protein substrates such as p130Cas.
在脑癌微环境中靶向vegf独立的血管生成信号通路:
原发性脑癌的生长和进展与血管系统紧密相连，这使得GBM成为抗血管生成治疗的诱人靶点。然而，许多靶向药物，包括血管内皮生长因子(VEGF)中和抗体Bevacizumab/Avastin，在临床试验中取得了令人失望的结果。虽然许多患者由于血管萎缩和水肿减轻而表现出短期改善，但由于获得性抵抗和独立于vegf的血管生成信号通路的激活，他们总是复发。因此，在GBM患者中，识别内皮细胞中不同的信号通路以识别抗血管生成治疗的潜在新靶点是很重要的。研究人员搜索了开源基因组数据库，以确定以下基因:(1)在发育过程中大脑内皮细胞中富集;(2)在出生后大脑中静止的内皮细胞中下调;(3)在恶性脑肿瘤中的血管生成内皮细胞中重新激活。这些努力导致了涉及脑癌血管生成新基因的新项目。我们使用尖端的细胞生物学技术、最先进的小鼠模型和原发患者样本来描述这些基因和途径，促进GBM中的血管生成和血脑屏障崩溃。