乐动体育LDsports中国研究策略
肺和胰腺癌是癌症死亡的主要原因在美国和全球范围内。肺癌或胰腺癌的患者只能存活诊断后几个月超过90%的人死于这种疾病。这些癌症也是少数几种可以存活的恶性肿瘤没有改善大本上在过去的25年里而且目前没有有效的治疗方法用于肺癌和胰腺癌患者。
这主要挑战是在癌细胞中识别新的治疗靶点，以指导癌症患者新的有效药物和免疫治疗方法的开发。绝大多数的肺和胰腺肿瘤显示突变在一个叫做基因克拉斯．激活克拉斯通过这些突变给癌细胞提供生存优势，向它们发出信号无限期地生长和制作它们耐药目前的治疗方法包括免疫疗法。我们的总体目标是更好地理解信令网络驱动增长克拉斯突变体胰腺和肺癌细胞，从而鉴定这种令人沮丧的疾病的新疗法选择。我们的目标是理解肿瘤细胞进化和“重新布线”其信号网络以逃避免疫反应的能力。
我们的研乐动体育LDsports中国究致力于解释为什么肿瘤经常迅速变得对化疗或靶向治疗抵抗，而且对免疫疗法没有反应。我们使用这些知识来设计组合疗法，这是同时或顺序交付的几种处理。组合疗法可能具有更强的效果来防止或延迟抗性肿瘤的外观。类似地，靶向不同途径的两种药物可以允许每种药物的剂量减少，限制毒性，同时保持疗效。我们的目标是确定候选药物靶点，这些靶点与目前的治疗方法联合可以提高疗效和/或减少副作用。
我们的方法是通过进行CRSPR / CAS9遗传筛和大数据生物信息学荟萃分析来利用新兴技术来工程到工程师高效的嵌合抗原受体T淋巴细胞（汽车T细胞），以鉴定将促进汽车T细胞的分子因子：贩运对癌症遗址，生存在恶劣的癌症环境中招聘其他免疫细胞对肿瘤的影响我们的结果利用我们的模块化基因工程系统快速探索创造一种新型的高级CAR - T细胞。使用我们的乐动体育LDsports中国研究平台，我们可以测试许多条件，以提高CAR - T细胞穿透和存活在癌症组织和招募新的免疫细胞到癌症部位的能力。
我们的先进的技术允许我们与我们对多个靶标产生的创新嵌合抗原受体进行这些微调改进，以允许汽车T细胞识别胰腺和肺癌细胞。为了实现我们的快速临床前测试发现我们有优化的方法是从动物产生汽车T细胞的方法。动物轿厢T细胞忠实地概括了人类对应物，使我们能够作为一个平台使用人类癌症的免疫力熟练的转基因动物模型加速测试最有效的治疗状况。
乐动体育LDsports中国研究策略
我们的目标是通过以下项目指导精密药物临床试验的发展：
- 系统识别新的癌症治疗靶点和药物协同作用
- 动态毒性疾病反应调查
- 促使癌基因激活在胰腺癌和肺癌中的新方法
- 基于下一代CRISPR / CAS9的小鼠模型，以使药物发生筛选
- 增强CAR - t细胞治疗胰腺癌和肺癌的疗效
蛋白质合成燃料胰腺和肺癌进展
蛋白质合成的上调是许多癌基因驱动的肿瘤的标志，对于维持癌细胞生长至关重要。
我们最近鉴定了MetT111作为新型赖氨酸甲基转移酶，并证明了胰岛55的EEF1A（真核伸长因子1A）的MetT113二甲基化由胰腺和肺癌利用，以增加平移产量并促进肿瘤发生。MetT113催化的EEF1A甲基化增加了EEF1A的内在GTP酶活性和细胞中的蛋白质产生。MetT11113缺失显着降低了小鼠模型中的肿瘤生长，以及来自原发性胰腺和肺肿瘤的患者衍生的异种移植物（PDX）。我们的作品揭示了一种机制，致命癌症依赖于MetT1111-EEF1AK55ME2轴以满足其升高的蛋白质合成要求，并表明MetT11-EEF1AK55ME2轴作为胰腺和肺癌中的潜在治疗靶标
（细胞,2019）
提高工程型汽车T细胞治疗对胰腺癌和肺癌的疗效
胰腺癌和肺癌对传统化疗和放射疗法的反应差，而手术仅限于一小部分患者。最近，免疫疗法征收和加强患者免疫系统的力量，以攻击肿瘤 - 已成为有效的癌症治疗方式。然而，基于所谓的“检查点封闭”的第一代免疫疗法主要是未能改善胰腺和肺癌患者的结果。
一种迅速出现的新型免疫疗法方法称为采用细胞转移（ACT）：收集和使用患者自己的免疫细胞治疗癌症。有几种类型的行为，但到目前为止，在临床开发中最远的是临床开发中最远的动力学称为Car T细胞疗法 - 基于T细胞中嵌合抗原受体（轿厢）的表达。直到最近，使用汽车T细胞疗法的使用仅限于患有先进血液癌症的小临床试验。2017年，两辆汽车T细胞疗法被FDA用于儿童白血病和晚期淋巴瘤的FDA。然而，汽车T细胞疗法在治疗固体肿瘤，尤其是由于（1）从血液中贩运肿瘤的贫困差而有有限的成功;（2）肿瘤内部存活，扩张和激活有限，（3）无法招募其他肿瘤杀灭免疫细胞。
我们的研乐动体育LDsports中国究旨在通过系统的CRSPR/Cas9基因筛选和深入的大数据生物信息学元分析来识别驱动CAR - T细胞功效的关键分子信号，例如增强扩张和限制耗尽，从而成功地消除这些障碍。引导成功和持久地消除抗原阳性的癌细胞，以及“表位扩散”，使内源性T细胞对其他肿瘤新抗原具有反应性，清除抗原阴性的肿瘤细胞。
系统识别新的癌症治疗靶点和药物协同作用
肿瘤细胞的进化能力和“重新连接”的信号传导网络响应治疗可以解释为什么肿瘤常常耐受治疗。这种观察结果导致了组合疗法的想法：同时递送的几种处理或顺序递送可能具有更强的效果，以防止或延迟抗性肿瘤的外观;类似地，靶向不同途径的两种药物可以允许每种药物的剂量减少，限制毒性，同时保持疗效。
我们的目标是识别候选药物靶标，其与目前治疗剂的组合可以改善疗效和/或降低副作用。
最近，我们研究了基于对Bet蛋白和HDAC的共同抑制的新型表观遗传疗法，这协同抑制了胰腺和肺癌进展和维护。我们的研乐动体育LDsports中国究首次在最具侵袭性肺癌和胰腺癌的动物和人类模型中显示出持续的癌症回归（自然医学，2015年）。
动态毒性疾病反应调查
在治疗性研究中，对单一终末肿瘤组织的静态分析的局限性尤其明显，其中对治疗的动态反应具有特殊的后果，例如癌症复发。此外，这类研究由于需要大量的样本(成本和时间)来克服增加的组内方差而受到限制。我们提出通过在多个时间点从同一肿瘤中提取组织样本来减轻肿瘤异质性的影响。
我们的主要方法是利用基因工程小鼠胰腺癌模型，尽管初始突变的一致性，获得次级突变和/或在治疗反应中进行分子“重新布线”。
我们开发了“小鼠临床”方法，利用临床前小鼠模型与磁共振成像(MRI)进行实时分析小鼠模型中的肿瘤体积和成分。这使得对肿瘤进展和治疗反应的精确研究成为可能(自然医学，2015年）。
促使癌基因激活在胰腺癌和肺癌中的新方法
我们最近的工作揭示了有希望的机制，可作为由突变体驱动的癌症治疗干预的候选人克拉斯信令。
在2013年的自然出版物中，我们使用了一种小型细胞可渗透的肽来破坏从突变克拉斯传播致瘤信号的级联酶（自然医学，2013年）。
我们还提出了赖氨酸甲基转移酶Smyd3在KRA信号调节中的作用机制的新发现，其先前未被识别。抑制SMYD3酶，其增强突变体KRA在癌细胞中的影响流布肿瘤生长（自然,2014）。
类似地，我们已经鉴定了另一次赖氨酸甲基转移酶SMYD2作为KRAS信令的关键和非冗余调节器（基因与发展，2016年）。
基于下一代CRISPR / CAS9的小鼠模型，以使药物发生筛选
治疗反应的差异性和抗肿瘤药物的狭窄治疗指数是肿瘤学家面临的主要挑战。
与Jacks Lab（MIT）合作，我们已经开创了CRISPR / CAS9系统的使用在活的有机体内为了能够快速、灵活、可扩展地研究动物模型中的基因功能，忠实地再现人类疾病，包括对免疫治疗的反应(自然医学，2015年）。
该方法使新的综合方法能够将小鼠模型和下一代测序方法组合以识别特定肿瘤基因型与治疗响应之间的动态相互作用。
快速生成的小鼠模型不仅有助于破译基本的分子机制，而且还可以为胰腺癌的靶标识别和药物验证提供半高通量的方法。