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项目
SWI/SNF复合物亚基致死性遗传相互作用的鉴定
假设存在影响细胞活力的功能性基因组相互作用，我们对SMARCA4突变株和WT等基因肺癌细胞株(图1）.这些命中目标，即SMARCA4的合成致命伙伴，将通过正交方法在体外和体内进行验证。将根据目标的治疗可及性进行优先排序，以帮助更快地转化发现。我们打算进一步验证的就是SMARCA2。
重要的是，我们已经开发出了有效的化学探针来降解SMARCA2, SMARCA4的合成致命伙伴，是我们屏幕上最受欢迎的。如果成功，这些研究将提供新的肺癌治疗靶点。
图1全基因组CRISPR敲除筛选是发现同基因SMARCA4突变体和WT细胞系中合成致命伴侣的有力方法。
发现和发展蛋白水解靶向嵌合(proteolysis targeting chimeras, PROTACs)作为癌症治疗药物
我们的研究兴趣的一个重要方面是发展化学探针来补充基因工乐动体育LDsports中国具，以了解癌症中的染色质生物学。蛋白质水解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimeras, PROTACs)是一种令人兴奋的新型分子实体，具有独特和强大的药理特性。我们已经开发了几种诱导感兴趣的靶癌蛋白选择性降解的PROTACs，包括用于治疗SMARCA4突变型肺癌的SMARCA2和用于规避肺癌化疗耐药性的糖皮质激素受体(GR)联合治疗(图2）.这些研究将为临床开发提供一流的肺癌治疗方法。
图2与有才华和专门的药物化学家合作合成的一些GR和SMARCA2 PROTACs的化学结构(例如GR PROTACs的J.T Link)。
方法和创新
新型肺腺癌模型
我们已经建立了几个新的肺癌小鼠模型KPS和KPA由SMARCA4和ARID1A分别缺失与p53缺失和Kras突变的不同组合驱动(K拉LSLG12D / WT，p53fl / fl，年代marca4fl / fl或一个rid1afl / fl)．此外，我们还从MD安德森肺癌登月计划中获得了新的患者来源的异种移植瘤(PDX)基因组图谱。ld乐动体育
新型合成致死基因相互作用伙伴SMARCA4
基因组规模的CRISPR敲除筛选已经确定了新的靶向合成致命伴侣SMARCA4。
First-in-class SMARCA2 PROTACs
我们实验室的一项重大创新是发现了有效的SMARCA2降解PROTACs。这些分子在破译靶向SMARCA2作为SMARCA4突变肿瘤的合成致命治疗的用途，以及解剖染色质景观的变化和对SWI/SNF复合物扰动的转录反应方面将非常有用。
First-in-class GR PROTACs
我们实验室另一个突出的创新是使用在体内具有活性的顶级强效特异性GR降解分子来研究GR在癌症中的作用。这些分子是极好的研究工具，并有潜力进一步发展为高度相关的治疗乐动体育LDsports中国手段，以对抗其他实体肿瘤(包括肺癌)的化疗耐药。
总之，在现有的和新的疾病模型系统中，基于新技术的新分子研究将是肺癌染色质生物学研究的一个范式转变。