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三阴性乳腺癌（TNBCS）是高度侵袭性的疾病，这些疾病更可能转移到肺癌和大脑而不是其他类型的乳腺癌。各种应力，包括葡萄糖剥夺，缺氧和氧化还原扰动，导致在内质网（ER）中展开和错误折叠的蛋白质的积累，导致ER应激。响应于ER应激，细胞激活展开的蛋白质反应（UPR），以恢复蛋白质折叠稳态或延长ER应激诱导细胞凋亡。在哺乳动物细胞中，将UPR分成3个初级信号分支：（i）肌醇，需要激活激活激活转录因子4的XPP1，（II）真核转化引发因子2-α激酶3（Perk）的激酶1α（IIR1A）。（ATF4），和（III）激活转录因子6（ATF6）作为传感器和转录因子。在分子水平，IS1A的细胞溶质结构域具有双酶活性，由丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和C末端核糖核酸酶（RNase）结构域组成。当展开/错误折叠的蛋白质在ER中积聚在ER中，IRE1A自动磷酸化并激活RNase结构域。活化的RNase结构域从XBP1 mRNA中从XBP1 mRNA中切除了MetazoAns中的26-BP内含子，并导致平移框架转变导致XBP1蛋白（XBP1S）的剪接/活化形式的产生，这是负责诱导的活性转录因子一组特定的靶基因。在最近的一项研究中，在TNBC细胞系和初级TNBC患者样品中显示出活化的XBP1水平比腔乳腺癌细胞系和呃⁺/ PR.⁺病人样本,分别。此外，在TNBC细胞中敲低XBP1的表达，可减弱软琼脂的集落形成能力在体外侵犯，以及体内异种移植瘤生长及肺转移。同样的研究人员报道，在TNBC中，XBP1直接上调了70个基因标记，并与缺氧衍生的基因标记高度相关。我们发现，XBP1或HIF-1a基因标记高表达的TNBC患者无复发生存(RFS)较差，但这种相关性在非TNBC患者中缺失。这种相关性是UPR的IRE1a/XBP1分支所特有的，因为ATF4/CHOP基因标记与患者生存完全无关。这些研究表明，XBP1在TNBC肿瘤的发生、进展和治疗后的复发中发挥了关键作用，提示对该通路进行药物抑制将是TNBC患者较好的治疗策略。

几个组，包括我们的实验室，确定了选择性地阻断IS1A介导的XBP1活化的小分子抑制剂。广泛测试它们对XBP1剪接和抑制肿瘤细胞生长的疗效的抑制活性在体外和体内．一般来说，IRE1a的XBP1剪接活性可以通过靶向(i) RNase结构域的催化核心，在某些情况下(ii)激酶结构域的ATP结合位点来抑制。