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基于肿瘤细胞中的G1 / S和G2 / M检测点的改变，重点统一实验室专注于鉴定新的治疗策略和预后标志物，其肿瘤细胞聚焦在乳腺癌，肉瘤，胰腺和肺癌等固体肿瘤上。我们目前涉及五个研究领域，落入翻译和基础研究类别：乐动体育LDsports中国

1）抑制LMW形式的细胞周期蛋白E作为三重阴性乳腺癌联合治疗中的治疗靶标。

2）描绘Cyclin E，G1 Cyclin的改变如何导致致瘤表型和乳腺癌中改变形式的细胞周期蛋白E形式的致癌潜力的测定。

3）细胞内弹性蛋白酶的作用机制的测定和在肿瘤发生和随后转移及其抑制剂抑弹性酶蛋白。

4) ER阳性乳腺癌患者CDK4/6抑制剂的作用机制及耐药情况的研究。

5)识别针对细胞周期的软组织肉瘤的新治疗策略。

将这些研究方向转化为临床试验是我们实验室的主要工作乐动体育LDsports中国重点。下面，我们提供一些项目的例子，这些项目可以将我们的发现从实验室带到诊所。

Key/Hunt实验室首次发现，在乳腺癌中，G1/S转变的关键调控因子cyclin E通过低分子量(LMW)亚型的产生发生改变，这是丝氨酸蛋白酶弹性酶类翻译后切割的结果。具体来说，他们已经开发了体内模型来检验低分子肺癌- e在肿瘤发生中的作用，并发现低分子肺癌- e亚型是有效的癌基因，在乳腺癌的病因学中起早期作用(1-4)。他们还使用这些独特的基因工程小鼠模型来研究在肿瘤过程早期由周期素E引起的继发性致癌事件(5,6)。通过对低分子肺癌- e介导的小鼠诱导转基因模型的分子分析，他们已经定位了肿瘤前乳腺中一些引起高转移潜能侵袭性肿瘤的早期事件。这些事件包括诱导DNA损伤、参与非调控DNA复制和G2/M转变的几个基因的上调。然后，他们通过识别和表征新的lw - e结合蛋白和底物来阐明lw - e介导的致癌性机制。蛋白芯片分析确定组蛋白乙酰转移酶(HAT) Hbo1是一种新的周期蛋白E/CDK2底物，介导癌症干细胞样表型。其他研究表明:Cyclin E是PKCiota的下游致癌靶点，PI3K激活PKCiota会进一步激活PKCiota与Cyclin E之间的信号通路(7);LMW-E在乳腺癌中是HER-2作用的中介，在表达芳香化酶和ER的乳腺癌细胞中，来曲唑治疗无效(8,9)。最后，他们确定atp -柠檬酸裂解酶(ACLY)是细胞质中低分子w - e的一种新的相互作用蛋白(10)。 LMW-E upregulates ACLY enzymatic activity and ACLY is required for LMW-E mediated transformation, migration and invasion in vitro, as well as tumor growth在活的有机体内。

他们在这一领乐动体育LDsports中国域的研究得到了几个R01基金的资助，R01CA087548(成功延续了15年)，R01CA087548（成功续约15年），R01CA152228（其资助的临床试验，从cyclin E的工作朵朵 -NCT01624441),R01CA223772，其目的是询问IF和如何在预侵入性乳腺癌中表达LMW-E（即导管癌原位)导致基因组改变的诱导，从而导致侵袭性癌。为此，他们目前正在研究细胞质周期素E在鉴别惰性导管癌和高危导管癌中的作用原位（DCIS）的患者，并在细胞周期蛋白E诱导的细胞系和小鼠模型。这些研究的顺利完成将描绘出的这些早期的致癌事件中确诊为原位癌患者，并提供理由使用LMW-E作为生物标志物识别DCIS的情况下谁能够从积极的治疗中获益，与那些（没有细胞质细胞周期蛋白E）谁也无需积极治疗进行监控。

这个数字是摘自：PMID: 30194068。

LMW-E与FL Cyclin E的独特生化活动及其后果。(A) (i) Cyclin E (FL 50 kDa)是CDK2的一个激活亚基，在g1 - s期转变期间促进激酶活性(小黄星)。肿瘤特异性LMW-E亚型是通过(ii)蛋氨酸46 (40 kDa)的替代翻译和(iii) ne介导的全长cyclin E在两个n端位点(45/44 kDa和35/33 kDa;由于磷酸化事件的双重)。LMW-E亚型对CDK2表现出更高的结合亲和力，促进激酶的过度激活(大黄色星形)。(iv)在正常(N)和肿瘤(T)组织的western blot分析中(使用c末端定向抗体)，LMW-E亚型的特征是在FL cyclin E下面分解为5个不同的条带。在一半表达LMW-E的乳腺肿瘤中，cyclin E也过表达;然而，在另一半中，低磷酸化的pRb在缺乏全长周期蛋白E的情况下表达(B)。(i)当pRb通路未被致癌事件改变时，低磷酸化的pRb在g0期结合并隔离E2F家族转录因子。(ii) FL cyclin E激活CDK2，导致pRb的过度磷酸化和失活，从而释放E2Fs激活s期基因的表达和进展。(iii)然而，CDK抑制剂(如p27)可以抑制FL细胞周期素E- cdk2复合物(即使FL细胞周期素E过表达)并阻止s期进展。(iv)异常活跃的LMW-E-CDK2复合物可以定位于细胞核并使pRB过度磷酸化;(v)即使存在CDK抑制剂，从而促进对负生长信号的不敏感性。 (C) Hyperactive LMW-E-CDK2 complexes have other consequences. (i) FL Cyclin E-CDK2 can phosphorylate the substrate HBO-1; however, (ii) only constitutive hyperphosphorylation by LMW-E-CDK2 can promote HBO-1-dependant EMT and stemness properties, suggesting that cell cycle context-independent phosphorylation of HBO-1 alters its histone acetyltransferase activity in a pro-tumorigenic manner. (D) The proper timing of DNA replication and mitosis is essential to genome integrity. (i) One mechanism to ensure the fidelity of this process is feedback control through CDC25c, which promotes the proper timing of mitotic entry and exit through the activation of cyclin B-CDK1 and PLK1. (ii) Overexpression of FL cyclin E results in the improper phosphorylation of CDC25c and premature mitotic entry, but maintains the phosphorylation of CDC25c, delaying mitotic progression to cytokinesis and thereby largely preventing genomic instability. (iii) LMW-E overexpression also initiates premature mitotic entry; however unlike FL cyclin E, LMW-E cannot sustain CDC25c phosphorylation, resulting in faster mitotic exit and genomic instability. (iv) Genomic instability is further promoted by centrosome amplification induced by both FL cyclin E and LMW-E overexpression. (E) (i) FL cyclin E is largely restricted to the nucleus and therefore has limited opportunities to interact with cytoplasmic proteins. (ii) In contrast, LMW-E lacks an N-terminal nuclear localization signal promoting its accumulation in the cytoplasm where it can interact with novel binding partners including ACLY. LMW-E-CDK2 enhances ACLY activity (independent of phosphorylation), thereby promoting intracellular lipid accumulation and pro-tumorigenic phenotypes, including migration and invasion.

本项目的出版物和临床试验结果

1.Akli S, Van Pelt CS, Bui, Multani AS, Chang S, Johnson D, Tucker S, Keyomarsi K。转基因小鼠中低分子量细胞周期蛋白E的过度表达通过破坏ARF-P53途径诱导转移性乳腺癌。癌症res。2007; 67（15）：7212-22。结论：17671189

2.巴盖-Yarmand R，Biernacka A，亨特KK，Keyomarsi K.低分子量周期蛋白E过表达缩短了有丝分裂，导致染色体错分离和中心体扩增。癌症res。2010, 70(12): 5074 - 84。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 09 - 4094。PMID: 20530685

3.Bagheri-Yarmand R, Nanos-Webb A, Biernacka, Bui, Keyomarsi K。Cyclin E Deregulation通过CDC25C的过早激活损害有丝分裂进展。癌症res。2010; 70（12）：5085-95。DOI：10.1158 / 0008-5472.CAN-09-4095。PMID: 20530684

4.Akli S, Van Pelt CS, Bui, Meijer L, Keyomarsi K。Cdk2是由细胞周期素E的低分子量亚型介导的乳腺癌所必需的。癌症res。2011, 71(9): 3377 - 86。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. - 10 - 4086。PMID: 21385896

5.刘伟，卢勇，易明，杨国华，杨国华，杨国华，杨国华。LMW-E / CDK2 deregulates腺泡形态发生，诱导肿瘤发生，并与活化的b-Raf-ERK1 / 2-mTOR途径乳腺癌患者相关联。公共科学图书馆麝猫。2012; 8（3）：e1002538。DOI：10.1371 / journal.pgen.1002538。PMID: 22479189

6.Duong MT, Akli S, Macalou S, Biernacka A, Debeb BG, Yi M, Hunt KK, Keyomarsi K. Duong MT, Akli S, Macalou S, Biernacka A, Debeb BG, Yi M, Hunt KK, Keyomarsi K。Hbo1是一种周期素E/CDK2底物，丰富乳腺癌干细胞样细胞。癌症res。2013; 73（17）：5556-68。DOI：10.1158 / 0008-5472.CAN-13-0013。PMID：23955388

7.的Nano-韦伯A，裴T，Karakas的C，张d，凯里JP，米尔斯GB，亨特KK，Keyomarsi K.PKCIOTA通过对细胞周期蛋白E的放松管制促进卵巢肿瘤进展。致癌基因。35(19); 2016; 2428 - 40。doi: 10.1038 / onc.2015.301。PMID: 26279297

8.Mittendorf EA, Liu Y, Tucker SL, McKenzie T, Qiao N, Akli S, Biernacka A, Liu Y, Meijer L, Keyomarsi K, Hunt KK。在乳腺癌HER2 / neu和细胞周期蛋白E之间的相互作用新颖。致癌基因。2010; 29（27）：3896-907。DOI：10.1038 / onc2010.151。结论：20453888

9.Doostan I, Karakas C, Kohansal M, Low KH, Ellis MJ, Olson JA Jr。细胞质周期蛋白E介导乳腺癌对芳香化酶抑制剂的抗性。临床癌症研究乐动体育LDsports中国, 2017;23日(23):7288 - 7300。PMID：28947566

10.Lucenay KS, Doostan I, Karakas C, Bui, Ding Z, Mills GB, Hunt KK, Keyomarsi K。细胞周期蛋白E与脂质酶ATP-柠檬酸盐裂解酶相关联，以实现乳腺癌细胞恶性生长。癌症研究。乐动体育LDsports中国2016;76（8）：2406-18。PMID: 26928812

关键/狩猎实验室表明，LMW形式的细胞周期蛋白E在乳腺癌患者中预后相关，它们的活动可以靶向。早期，Keyomarsi博士建立了LMW-E的过度表达，使用Western印迹分析（1）是乳腺癌中存活差的强烈预测因子。接下来，如果LMW-E的细胞定位不同于全长细胞周期蛋白E.它们的组发现，它们的组通过弹性蛋白酶介导的蛋白质中氨基末端的两个不同位点的全长环蛋白E的介导的全长细胞周期蛋白e的切割。核定位信号在LMW形式中丢失。由于Cyclin E可以仅通过其FBW7锚固到细胞核中的蛋白酶体中，因此它们表明，LMW-E不仅存在于细胞质中，而且它们比全长周细胞周期蛋白E稳定得更稳定，这只是发现在核中并受降解（2）。基于这一发现，它们假设通过免疫组织化学，如果肿瘤表达全长环键E（核）或LMW-E（细胞质），它们可以区分。由于这种发现，它们为LMW-E和P-CDK2的新型免疫组织化学（IHC）测定和评分系统开发了一种新的免疫组织化学（IHC）测定和评分系统，并在1676名乳腺癌患者中评估了它们的表达，并表明细胞质周细胞周期蛋白E与细胞质P-CDK2强烈相关联（P <0.0001），高肿瘤级，ER / PR阴性和HER-2阳性状态（所有P <0.0001）。在多变量分析中，LMW-E和P-CDK2预测乳腺癌的复发和整体存活，表明这两种标记的G1 / S过渡的标记用作侵袭性乳房（3）和膀胱癌的生物标志物（4）。 Most recently, they expanded these analyses and evaluated the subcellular localization of cyclin E in breast cancer specimens from 2,494 patients from 4 different cohorts and show that in multivariable analysis, cytoplasmic cyclin E staining was associated with the greatest risk of recurrence compared with other prognostic factors across all subtypes in all cohorts (5). They also show cytoplasmic cyclin E staining outperformed Ki67 and all other variables as prognostic factors (6). Collectively, their studies suggest that cytoplasmic cyclin E is likely to identify patients with the highest likelihood of recurrence consistently across different patient cohorts and subtypes (7). These patients may benefit from alternative therapies targeting the oncogenic isoforms of cyclin E. One such therapy is based on their findings on the mechanism of action of LMW-E through alteration in DNA damage response and repair pathways identified Wee1 kinase as suitable target for LMW-E expressing tumors (8). A clinical trial (NCT03253679与合作四清傅博士和博士基础Meric-Bernstam)，该药物使用AZD1775-a Wee1激酶抑制剂作为cyclin E状态的功能，最近获得了阿斯利康和CTEP的批准和赞助，目前正在发生患者。目前的研究旨在使用细胞周期蛋白E免疫组化方法将患者分为针对细胞周期蛋白E通路本身或由于细胞周期蛋白E表达而改变的通路的不同治疗策略。此外，关于全长与低分子量- e在诱导复制应激、有丝分裂缺陷和旁路DNA损伤中的作用的机制研究正在进行中。

本项目的出版物和临床试验结果

1.Keyomarsi K, Tucker SL, Buchholz TA, Callister M, Ding Y, Hortobagyi GN, Bedrosian I, Knickerbocker C, Toyofuku W, Lowe M, Herliczek TW, Bacus SS。细胞周期素E和在乳腺癌患者的生存。英国医学杂志。2002; 347(20): 1566 - 75。勘误表:N Engl J Med 2003 Jan 9;348(2):186。结论：12432043

2.德尔克NA，亨特KK，Keyomarsi K.肿瘤特异性细胞周期蛋白E亚型的亚细胞定位改变影响细胞周期蛋白依赖性激酶2复合物的形成和蛋白酶体的调控。癌症res。2009; 69（7）：2817-25。DOI：10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4182。结论：19318554

3. Karakas的C，Biernacka A，裴T，沙辛AA，易呒，Akli S，谢弗Ĵ，亚历山大A，Adjapong O，亨特KK，Keyomarsi K.细胞质细胞周期素E和磷酸化细胞周期素依赖性激酶2是侵袭性乳腺癌的生物标志物。am j pathol。2016, 186(7): 1900 - 1912。doi: 10.1016 / j.ajpath.2016.02.024。PMID: 27182644

4.Akli S, Zhang XQ, Bondaruk J, Tucker SL, Czerniak PB, Benedict WF, Keyomarsi K。低分子量的cyclin E与p27耐药、高等级、高分期和浸润性膀胱癌相关。细胞周期。2012; 11(7): 1468 - 76。doi: 10.4161 / cc.19882。PMID：22441703

5.Hunt KK, Karakas C, Ha MJ, Biernacka, Yi M, Sahin AA, Adjapong O, Hortobagyi GN, Bondy M, Thompson P，张KL, Ellis IO, Bacus S, Symmans WF, Do KA, Keyomarsi K。细胞质细胞周期蛋白E可预测复发的乳腺癌患者。中国癌症Res。2017; 23（12）：2991-3002。DOI：10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2217。PMID: 27881578

6. Doostan I，Karakas的C，Kohansal男，低KH，埃利斯MJ，奥尔森JA JR，苏曼氏VJ，亨特KK，整型机SL，Keyomarsi K.细胞质周期蛋白E介导乳腺癌对芳香化酶抑制剂的抗性。中国癌症Res。2017; 23（23）：7288-7300。DOI：10.1158 / 1078-0432.ccr-17-1544。PMID: 28947566

7. Caruso的JA，平阳MT，凯里JPW，亨特KK，Keyomarsi K.低分子量细胞周期蛋白E人类癌症：细胞结果与机遇靶向治疗。癌症res。2018; 78（19）：5481-5491。审查。DOI：10.1158 / 0008-5472.CAN-18-1235。PMID: 30194068

8.陈X，低KH，亚历山大A，姜Y，Karakas的C，赫斯KR，凯里JPW，裴TN，维贾雅拉戈黑文S，埃文斯KW，易呒，埃利斯DC，KL祥，埃利斯IO，富S，梅里克-Bernstam楼亨特KK，Keyomarsi K.Cyclin E过表达使三阴性乳腺癌对Wee1激酶抑制敏感。中国癌症Res。2018年15; 24（24）：6594-6610。DOI：10.1158 / 1078-0432.ccr-18-1446。PMID：30181387

CDK4/6抑制剂的作用机制。
肿瘤发生中的CDK4 / 6-Cyclin D途径的放松管制导致CDK4 / 6抑制剂的开发和FDA批准（Palbociclib）用于治疗晚期雌激素受体阳性乳腺癌。然而，两个主要的临床挑战仍然存在：i）导致停止治疗的不良事件，ii）缺乏可靠的生物标志物预测反应。钥匙们的实验室最近发现，乳腺癌细胞响应帕尔巴癌患者激活自噬，并且自噬和CDK4 / 6抑制剂的组合诱导不可逆的生长抑制和雪崩体内，并在体内细胞系和患者衍生的异种移植肿瘤的生长递减。此外，完整的G1 / s转变（RB阳性和LMW-E阴性）是必要的，并预测该药物组合的临床敏感性，并预测对Palbociclib的临床反应。此外，CDK4 / 6和自噬的组合抑制在其他实体肿瘤类型中也具有完整的G1 / S检查点，提供了一种新颖的和有前途的生物标志物驱动的组合治疗策略来治疗乳腺和其他实体瘤。这些研究（1,2）导致CPRIT补助金的资金（以及临床试验的激活（NCT03774472.与合作得不Tripathy博士）检查的自噬抑制剂的协同活性。

抗CDK4 / 6抑制剂的抵抗机制。Cyclin依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）抑制剂目前与内分泌治疗组合使用，以治疗晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌。虽然这种治疗与单独的内分泌疗法相比，患者的时间加倍，但大约25％-35％的患者没有响应，并且几乎所有患者最终都会获得抵抗力。辨别到CDK4 / 6抑制的抵抗机制对于设计的替代治疗策略至关重要.Here / Hunt团队最近检测了抗帕匹昔米尔的抵抗机制，并报道了（1）通过下调，ER-阳性乳腺癌细胞获得对帕尔巴癌的抵抗力ER蛋白和DNA修复机械和UL6 / STA3途径的上调，通过用Stat3和PARP抑制剂治疗来克服。与其预处理活检样品相比，患有乳腺癌的患者患者患者患有乳腺癌患者的活组织检查显示，在DNA修复，ER和IL6 / Stat3上显示下调。通过识别和验证这些调解员（或帕尔巴癌潜力的驱动因素，目前由Keyomarsi和同事设计了一种新的临床可用抑制剂与临床可用抑制剂的治疗策略（得不Tripathy博士和大卫Tweardy博士）避免抗性并改善临床结果。该研究最近也由Cprit资助来自CPRIT的多调查员研究赠款（MIRA），其中keyomarsi博士和Kelly Hunt博士是整个Mira的Co-乐动体育LDsports中国PIS。

本项目的出版物和临床试验结果

羟氯喹、Palbociclib和来曲唑在治疗雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者手术前的疗效临床试验标识：NCT03774472.

1.Vijayaraghavan S, Karakas C, Doostan I, Chen X, Bui, Yi M, Raghavendra AS, Zhao Y, Bashour SI, Ibrahim NK, Karuturi M, Wang J, Winkler JD, Amaravadi RK, Hunt KK, Tripathy D, Keyomarsi K. Vijayaraghavan S, Karakas C, Doostan I, Chen X, Bui, Yi M, Raghavendra AS, Zhao Y, Bashour SI, Ibrahim NK, Karuturi M, Wang J, Winkler JD, Amaravadi RK, Hunt KK, Tripathy D, Keyomarsi K。CDK4/6和自噬抑制剂协同诱导Rb阳性细胞质周期素E阴性肿瘤的衰老。自然通信，2017; 8：15916。结论：28653662

2.Vijayaraghavan S, Moulder S, Keyomarsi K, Layman RM。在癌症治疗中抑制CDK:目前的证据和未来的方向。目标oncol。2018; 13（1）：21-38。审查。DOI：10.1007 / S11523-017-0541-2。PMID: 29218622

3.Kettner NM, Vijayaraghavan S, Durak MG, Bui, Kohansal M, Ha MJ, Liu B, Rao X, Wang J, Yi M, Carey JPW, Chen X, Eckols TK, Raghavendra AS, Ibrahim NK, Karuturi MS, Watowich SS, Sahin A, Tweardy DJ, Hunt KK, Tripathy D, Keyomarsi K。STAT3联合抑制与DNA修复在palbociclib耐药er阳性乳腺癌中的作用。临床癌症研究乐动体育LDsports中国2019; 25（13）：3996-4013。DOI：10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3274。PMID：30867218

所述KeyHunt观察结果LMW-E可从全长-细胞周期蛋白E由丝氨酸蛋白酶嗜中性弹性蛋白酶（NE）来生成是一个意外的发现。他们的实验室随访该发现并提出了新颖的观察，即抑弹性酶蛋白，弹性蛋白酶的直接抑制剂，在正常差异调节的抗肿瘤细胞彻底其通过C / EBPbeta（1）的转录下调。这些研究显示在肿瘤该抑弹性酶蛋白的过表达，而不是正常细胞，导致在肿瘤细胞和抑弹性酶蛋白的优先诱导细胞凋亡可在体内异种移植物根除肿瘤的生长。此外，他们报道抑弹性酶蛋白敏感的人乳腺上皮细胞外源性NE诱导的增殖的即下调，这表明抑弹性酶蛋白是针对NE的促有丝分裂效应，包括细胞内生成LMW-E的（2,3）的平衡。在那里他们发现，在乳腺癌患者，高水平的NE是预后不佳的整体，转移，免费的，疾病特异性生存（4）这些研究已经为自己最近的工作奠定了基础。此外，它们显示，通过小分子抑制剂ELANE（编码NE基因）或NE的抑制基因切除具有在乳腺癌的vivopre-临床模型减少转移的益处。与合作斯蒂芬妮Watowich博士（免疫学），他们已建立的肿瘤相关中性粒细胞（的TAN），肿瘤进展和转移由NE和介导的，显著之间的直接分子链路中，高亮显示经由靶向途径抑制NE（NE抑制剂AZD9668），用于转移性乳腺癌治疗性干预。这个项目将在我们的的TAN如何提高乳腺癌的生长和转移的认识解决的重大差距与Watowich博士，他们的专业知识先天信令和免疫是免费的在KeyHunt的专业知识，协作CPRIT补助最近一直资助实验室在乳腺癌生物学和治疗靶向。

刊物及临床试验所得从这个项目：

1.横田T，裴T，柳Y，易呒，亨特KK，Keyomarsi K.正常和肿瘤来源的乳腺上皮细胞中弹力素的差异调节是由CCAAT/增强子结合蛋白介导的。癌症res。2007; 67（23）：11272-83。PMID: 18056453

2.Caruso JA, Hunt KK, Keyomarsi K。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂elafin在乳腺癌中触发rb介导的生长阻滞和caspase依赖的凋亡。实用癌症杂志2010;70(18):7125 - 36。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. - 10 - 1547。PMID: 20823156

3.Caruso JA, Akli S, Pageon L, Hunt KK, Keyomarsi K。丝氨酸蛋白酶抑制剂Elafin通过反对中性粒细胞弹性蛋白酶蛋白酶的散发作用保持正常生长控制。致癌基因。2015年,34(27):3556 - 67。doi: 10.1038 / onc.2014.284。PMID：25195861.

4. Caruso的JA，Karakas的C，张健，易呒，阿巴拉钦C，沙辛A，邦迪男，刘俊，亨特KK，Keyomarsi K.抑弹性酶蛋白是乳腺癌和卵巢肿瘤发生期间下调，但其剩余表达预测复发。2014;16(6):3417。doi: 10.1186 / s13058 - 014 - 0497 - 4。PMID: 25551582。勘误表:乳腺癌Res. 2015;17:87。PMID：26108797

肉瘤是一种罕见的由间充质细胞引起的异质性肿瘤。软组织肉瘤(STS)可发生在身体的任何部位，并有很高的转移倾向。传统的细胞毒性化疗并不能显著提高大多数肉瘤的疾病特异性生存率，目前高级别转移性STS的2年生存率约为50%。肉瘤领域迫切需要新的合理治疗方法，近年来关于肉瘤分子和遗传基础的发现揭示了值得考虑的新靶点。在早期的研究中，我们发现自噬在基因毒性损伤后通过抑制细胞周期增强细胞毒性的新作用(1,2)。最近，我们关注了各种STS中发现的视网膜母细胞瘤(Rb)通路的改变。Rb功能的丧失导致细胞增殖不受抑制，这是通过cyclin D1和/或CDK4的过度表达造成的，在大约50%的STS(包括平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤)中检测到。我们的总体假设是，表达野生型Rb的STS将对针对细胞周期不同阶段的联合治疗敏感。我们最近的研究已经开始在体内验证这一假设，表明在细胞系和患者来源的异种移植(PDX)模型中，与单药治疗相比，CDK4/6抑制剂随后DNA损伤剂的顺序治疗可协同显著降低肿瘤负担(3)。

然而，关键知识间隙是没有功能性成像和生物标志物，以确定抑制小鼠模型中细胞周期进展的功效和接受这种治疗策略的患者。我们目前正在使用不同的成像技术作为细胞增殖的替代品，以便在细胞系和PDX模型中。所有LMS PDX模型的分子分析也正在进行，以识别对我们的新型治疗策略的签名或反应。这些研究将解决如何最好地瞄准细胞周期的组合治疗，并且还将提供允许有效翻译该研究的临床前临床理由，以进行先进的STS患者的临床试验。乐动体育LDsports中国

Lambert L，Keyomarsi K.乳腺癌细胞周期放松管制：难以克服的化学化学或阿基里斯的脚跟？Adv Exp Med Biol。2007; 608：52-69。审查。PMID: 17993232

兰伯特LA，巧N，亨特KK，兰伯特DH，米尔斯GB，梅杰L，Keyomarsi K.自噬:阿霉素和罗斯科维汀在肉瘤模型中协同细胞毒性的新机制。癌症res。2008; 68(19): 7966 - 74。结论：18829554

Francis AM, Alexander A, Liu Y, Vijayaraghavan S, Low KH, Yang D, Bui, Somaiah N, Ravi V, Keyomarsi K, Hunt KK。CDK4/6抑制剂通过可逆的细胞周期阻滞使rb阳性肉瘤细胞对Wee1激酶抑制敏感。摩尔癌症。”2017; 16（9）：1751至1764年。DOI：10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0040。结论：28619757