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E2F1和DNA损伤反应

E2F1是对细胞增殖和凋亡的重要基因的关键转录调节因子。使用转基因和淘汰鼠标模型，Johnson Lab表明E2F1表现为癌基因或肿瘤抑制器，具体取决于生物学背景。我们现在正在探索DNA修复中的E2F1的新型非转录功能。我们发现E2F1本地化到DNA双链断裂和紫外线诱导的DNA损伤的网站。E2F1在DNA损伤部位的积累需要通过ATM或ATR激酶磷酸化。此外，我们的研究表明，E2F1反过来促进组蛋白乙酰转移酶和其他染色质调节因子到损伤部位。我们的研究结果表明染色质结构的E2F1依赖性改变通过促进DNA修复机械促进DNA修复。这些发现将E2F1的新功能揭示为染色质的上下文中DNA修复的辅助因素。我们还在开发独特的敲击小鼠模型，以检查E2F1磷酸化和其他翻译后修饰如何在响应DNA损伤时调节E2F1活性的作用。这些研究表明，E2F1对于维持基因组完整性和抑制致癌性是重要的。

我们的实验室表明，在电离辐射后，诸如E2F1和RB等转录因子，并且这些焦点与γH2ax结合，用于DNA双链断裂（DSB）的标记物。目前正在阐明这些因素在DSB的修复中发挥的作用。

p53 R72P多态性在癌症发展和治疗应答中的作用

人类p53基因包含一种常见的单核苷酸多态性(SNP)，导致p53蛋白(R72P)的第72位出现精氨酸(R)或脯氨酸(P)。流行病学研究表明，这种SNP可以影响某些癌症的发展风险、对癌症治疗的反应和癌症患者的生存。体外研究表明，R72P多态性改变了p53的转录和促凋亡活性，但这些差异的机制基础尚不清楚。约翰逊实验室开发了敲入小鼠模型，在该模型中，小鼠p53基因的一部分被人类p53序列取代，该序列在72号密码子上编码R或P。在这些小鼠模型中，人源化的p53变异具有功能性，并在小鼠组织中显示出与在人类细胞中观察到的相同的凋亡能力差异。我们使用这些模型来研究p53多态性如何调节对化学致癌物、致癌病毒(HPV)和紫外线的反应。这些基因-环境研究表明，R72P多态性在细胞凋亡和肿瘤抑制方面具有上下文和组织特异性作用。这些模型现在被用于了解R72P多态性如何调节乳腺癌的进展和对化疗的反应。我们正在使用非侵入性全动物成像技术来跟踪R72P变异小鼠体内肿瘤生长和治疗反应的差异。