乐动体育LDsports中国

肺部发展|单细胞基因组学|细胞信号传导

我的实验室对构建肺的正常发育过程以及在肺畸形、损伤和肿瘤发生过程中这些过程是如何出错的感兴趣。我的实验室的独特之处在于我们努力开发了一系列的三维标记和成像方法，如光学投影断层成像。我们开发这些新方法是为了解决研究肺的一个主要挑战——它的复杂的三维结构，包括树状的气道和蜂窝状的肺泡，这使得在传统的二维切片上比较结构变得困难。

肺泡1型细胞的发育和支气管肺发育不良

支气管扩张性发育不良（BPD）是一种与早产相关的主要慢性肺病，其特征在于肺泡简化，具有多态微血管。目前的BPD研究侧重于肌乐动体育LDsports中国纤维细胞，肺泡型2（AT2）细胞和内皮，但似乎留出了牙槽型1（AT1）细胞的“房间里的大象”，这使得几乎所有肺泡表面并密切相关联用微血管。我们已经划定了两步AT1细胞形态发生过程，细胞平整和细胞折叠，导致其超薄和膨胀的形态。我们已经确定了该方法的关键转录调节剂，无论如何，AT1细胞失去分子和细胞特征，肺部经历肺泡简化，如BPD。因此，我们的研究结果将AT1细胞发育及其调节剂涉及到BPD的发病机制中。我们正在解剖该调节器的直接和间接目标。我们也对AT1细胞稳态和成人肺部损伤的作用感兴趣。

肺泡1型细胞的新信号作用

传统上AT1细胞被认为是肺泡的被动结构成分，而AT2细胞由于其干细胞功能而受到关注。我们发现AT1细胞，而不是AT2细胞，是关键血管生成因子VEGFA的意外来源，而AT1细胞来源的VEGFA是肺泡血管生成所必需的。这些发现为肺泡血管生成的机制理解打开了一扇门，肺泡血管生成被认为是通过肠套纳血管生成发生的，但在分子和细胞水平上尚不清楚。我们正在研究肺内皮细胞在肠套纳血管生成过程中对Vegfa的反应，以及同样的Vegfa信号是否以及如何从特征明确的视网膜萌芽血管生成过程中引起不同的反应。我们也对AT1细胞来源的VEGFA在稳态和肿瘤发生中的作用感兴趣。

鉴于我们对AT1细胞意想不到的血管生成作用及其广泛的表面积的证明，我们假设AT1细胞有其他新的信号作用。通过一系列转录组分析，我们发现了一种Wnt配体特异性表达于AT1细胞而非AT2细胞，其表达模式与Vegfa相似。我们已经产生了条件敲除等位基因来测试AT1细胞是否也向肌成纤维细胞等间充质细胞发出信号。

生长和再生过程中气道细胞镶嵌的维持

肺通过粘液纤毛清除来过滤吸入的空气，粘液纤毛清除的失败会促进微生物的生长和炎症，如哮喘和慢性阻塞性肺病。粘液纤毛的清除功能是由分泌细胞和纤毛细胞两种类型的气道细胞共同完成的，分泌细胞分泌粘液以捕获吸入的微生物和颗粒，而纤毛细胞则通过传送带的方式将黏液层向鼻侧移动。这种功能协调依赖于分泌细胞和纤毛细胞以适当的比例和模式混合，我们称之为气道细胞嵌合体。在Notch信号的控制下，这种气道细胞嵌合体在胚胎发育过程中建立，但在随后的气道生长过程中必须维持这种嵌合体，并在再生过程中重新建立。结合克隆分析、全座成像和计算模型，我们发现了维持气道细胞镶嵌的强大自我纠正机制的证据。我们正在开发一种新的体细胞CRISPR方法来分析其潜在的分子机制。我们也有兴趣扩展我们的分析到更复杂的气管上皮与第三种气道细胞类型，基底细胞。

控制SOX9上皮祖细胞的分级基因调控网络

我们已经表明，整个肺上皮从一组SOX9上皮祖细胞产生。SOX9祖先出现随着肺原始的芽从胚胎前述芽，构成快速分支呼吸道树的所有尖端，并且在肺泡区成熟时出生后不久就消失。谱系追踪表明，在晚期开发期间，它们在早期发育和肺泡细胞期间分化为SOX2气道细胞。因此，必须以分支形态发生和发育正常的协调精确控制SOX9祖细胞的维持和分化。虽然已经鉴定了许多信令途径以影响SOX9祖细胞，但是目前尚不清楚不同的信号通路如何相互作用以及它们在SOX9祖细胞中引出的分子变化。我们假设分层基因调节网络塑造SOX9祖细胞的表观遗传景观，以控制其维护和分化。使用遗传外科分析和基因组生物信息学，我们组装了初始基因调节网络，并正在开发方法来测定纯化的SOX9祖细胞的外形组织。我们认为，SOX9祖细胞中基因网络的扰动或调节分别地潜在了异常/次良肺部发育或物种特异性肺部分支复杂性。