乐动体育LDsports中国
铁下垂的代谢调节、营养依赖和肿瘤抑制
我们实验室长期以来一直致力于了解正常细胞和癌细胞的营养信号和代谢应激反应。我们对以下问题感兴趣：1）正常/癌症/干细胞如何感知营养素的可用性？2） 癌细胞如何适应代谢压力或营养缺乏下的生存和生长？3）如何针对癌症治疗中的代谢脆弱性？我们以前的研究集中在FoxO/TSC/LKB1肿瘤抑制网络在能量感应、癌症代谢和干细胞维持中的作用。这些研究揭示了控制能量感应/代谢的肿瘤抑制途径与调节干细胞稳态的肿瘤抑制途径之间的密切联系(Gan等人，PNAS，2008年;Gan等人，癌症细胞，2010年;甘等人，《自然》，2010年)，并发现癌细胞如何适应代谢应激或癌症治疗的新机制(林等人，2014，癌症研究乐动体育LDsports中国;Liu et al, Nature Cell Biology, 2016;肖等人，《自然通讯》，2017年;Dai等人，PNAS，2017年). 我们目前的研究集中在我们乐动体育LDsports中国最近工作中出现的两个相关研究课题上：1）铁下垂在细胞代谢、肿瘤抑制和癌症治疗中的作用和机制，2）胱氨酸代谢诱导的营养依赖及其在癌症治疗中的意义
1.细胞代谢、肿瘤抑制和癌症治疗中的铁下垂
铁下垂是一种由铁依赖的脂质过氧化引发的细胞调控死亡，与其他形式的细胞调控死亡(如细胞凋亡)不同，具有独特的特征和潜在的机制。细胞进化出了良好的抑制铁下垂的防御机制，其中最突出的是SLC7A11-GPX4信号轴，其中氨基酸转运体SLC7A11导入半胱氨酸生成半胱氨酸，用于谷胱甘肽(GSH)的合成，GPX4(一种谷胱甘肽过氧化物酶)随后利用GSH解毒脂质过氧化物，抑制铁下垂（图一）. 因此，胱氨酸饥饿或GPX4或SLC7A11失活会在许多癌细胞中引发强烈的铁下垂。
近年来，我们在研究肿瘤抑制因子BAP1(一乐动体育LDsports中国种H2A去泛素酶)的肿瘤抑制机制的同时，也深入了解了ferroptosis在肿瘤生物学中的作用。通过对癌细胞中BAP1-靶基因的综合分析，我们发现胱氨酸转运体SLC7A11是抑制肿瘤的关键BAP1靶基因，并揭示了BAP1介导的表观遗传机制将ferroptosis与肿瘤抑制联系起来(张等，自然细胞生物学，2018). 我们随后的研究还揭示了铁下垂在放疗诱导的细胞死亡和肿瘤抑制中的关键作用，并建议在癌症治疗中结合放疗和铁下垂诱导剂(Lei等人，细胞研究，2020年乐动体育LDsports中国）.我们的发现揭示了铁下垂是一种重要的肿瘤抑制机制，并为进一步了解和靶向铁下垂在癌症治疗中的作用提供了一个广阔的框架。目前，我们正采用多学科的方法，包括复杂的遗传小鼠模型、临床研究和功能研究，进一步剖析铁下垂在肿瘤抑制中的作用和机制，并在癌症治疗中靶向铁下垂。
考虑到铁下垂与代谢应激（如胱氨酸缺乏、活性氧和铁超载）有内在联系，我们也一直在研究细胞代谢与铁下垂之间的相互作用。在一个项目中，我们研究了能量应力在铁下垂调节中的作用。虽然众所周知，能量应激会消耗ATP并诱导细胞死亡，但我们最近发现，能量应激通过激活能量传感器AMPK有效地抑制铁下垂。功能和脂质分析显示AMPK通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶和抑制多不饱和脂肪酸生物合成来抑制铁下垂。因此，本研究揭示了铁下垂和AMPK介导的能量感应信号之间的意外耦合(Lee等人，《自然细胞生物学》，2020年). 目前，我们正在应用综合方法，包括代谢组学、脂质组学、蛋白质组学分析和CRISPR筛选，以深入了解铁下垂及其与细胞代谢的相互作用的机制。
2.胱氨酸代谢诱导的营养依赖及其在癌症治疗中的意义
SLC7A11介导的胱氨酸摄取对于维持氧化还原平衡和保护细胞免于铁下垂至关重要，并且SLC7A11在癌症中经常过度表达。我们最近意外发现，这种代谢重编程也为SLC7A11高癌细胞付出了巨大代价：组成性地将胱氨酸还原为半胱氨酸会大量消耗细胞内的NADPH池，使这些细胞高度依赖磷酸戊糖途径（PPP）和葡萄糖生存(图2A). 限制SLC7A11高癌细胞的葡萄糖供应会导致二硫键应激和细胞快速死亡(图2B). 我们随后的临床前研究验证了针对SLC7A11高风险癌症中这种代谢脆弱性的概念(Liu et al, Nature Cell Biology, 2020）.最近，我们还发现，在slc7a11高水平的癌细胞中，葡萄糖饥饿诱导的NADPH耗尽可以触发信号事件，减少H2A泛素化并激活内质网应激基因表达，介导随后的细胞死亡(张等，癌症研究，2020年乐动体育LDsports中国）.
我们在该项目中的未来计划包括：1）以SLC7A11诱导的营养依赖和二硫键应激为治疗靶点，治疗SLC7A11高癌，如BAP1突变型肾癌和KEAP1突变型肺癌；2） 进一步研究SLC7A11在其他代谢应激条件下诱导的细胞死亡；3） 利用CRISPR筛选和其他方法了解葡萄糖饥饿下SLC7A11诱导细胞死亡的性质和机制；4）通过氧化还原蛋白质组学分析研究SLC7A11高癌细胞中二硫键应激引发的细胞信号转导。