乐动体育LDsports中国

我们实验室的目标之一是确定雌激素受体阴性乳腺癌中磷酸酶失调的原因。我们对通过Susan G. Komen Promise基金(PI: powell Brown)获得的乳腺癌样本进行了RNA基因图谱分析。在一个项目中，我们比较了er阳性和er阴性乳腺癌中的磷酸酶表达水平。通过这项研究，我们在er阴性乳腺癌中鉴定了276个不同表达水平的磷酸酶基因。我们已经确定，与er阳性癌相比，er阴性癌中有20种磷酸酶的表达水平高出1.5倍，29种磷酸酶的表达水平低于≤1.5倍。目前，我们正专注于er阴性乳腺癌中那些过表达的磷酸酶，并正在测试这些磷酸酶的敲除是否会影响软琼脂和塑料培养皿中传统培养物的生长，以及裸鼠异种移植瘤模型的生长。在未来，我们将重点确定那些对诱导和维持er阴性乳腺癌至关重要的磷酸酶，通过测试它们转化正常和癌前细胞的能力，并将研究过表达磷酸酶抑制剂是否对er阴性乳腺癌的治疗有用。

参与本项目的实验室成员:

彼得拉·登·霍兰德博士。，Abhijit Mazumdar博士。，Jamal Hill，高级研究助理乐动体育LDsports中国,张云，高级研究助理乐动体育LDsports中国．

炎症基因在ER阴性乳腺癌中差异调节

While breast cancer remains the leading cause of cancer-related death in women, substantial progress has been made in therapies targeting estrogen receptor (ER)-positive cancer (e.g., selective estrogen receptor modulators, or SERMs) as well as in therapies targeting the overexpression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). The overexpression of HER2 and activation of hormone-related signaling are major initiating mechanisms responsible for the development and maintenance of both HER2-positive and ER-positive progesterone receptor (PR)-positive breast cancers. However, the pathways underlying the development and maintenance of ER-negative, PR-negative, HER2-negative cancer, also known as triple-negative or basal-like cancer, are unknown. Using in vitro genomic and expression profiling strategies1 in patient biopsies and basal-like breast cancer cells, we have discovered a subset of inflammatory cytokines and chemokines highly expressed and enriched in ER-negative and triple-negative tumors. While some of these genes have been shown to play pivotal roles in other types of cancer, the significance of this cytokine/chemokine signature in human basal-like breast tumors remains unclear. Our investigation of this pathway could provide critical understanding of the mechanisms underlying the progression of certain subtypes of basal-like cancer. If the mechanisms that initiate these tumors and facilitate their growth, or conversely, those that prevent or hinder their inception, development and metastasis, could be defined, they could provide useful targets, diagnostics, and approaches for preventing and treating triple-negative breast cancer as well as other types of cancer with similar molecular and genetic profiles.

参考：

1. spers C, Tsimelzon A, Sexton K, Herrick AM, Gutierrez C, Culhane A, Quackenbush J, Hilsenbeck S, Chang J and Brown P.用于治疗雌激素受体阴性乳腺癌的新激酶靶点的鉴定。临床肿瘤研究15(20):632乐动体育LDsports中国7- 40,2009。

参与本项目的实验室成员:

Zachary Hartman，Ph.D.，Jamal Hill，高级研究助理乐动体育LDsports中国和张云，高级研究助理乐动体育LDsports中国．

靶向死亡途径预防er阴性乳腺肿瘤

最近的研究表明，WNT途径的过度激活有助于基础乳腺癌的发病机制，雌激素受体（ER）乳腺癌的亚型。这种独立的型衔接途径导致β-连环蛋白的核定位，其中它形成具有T细胞因子或淋巴增强因子（TCF / LEF）的复合物，并激活驱动增殖的基因的转录。在结肠癌中，肿瘤抑制基因腺瘤性息肉细胞（APC）的丧失也导致β-catenin的核定位。我们的合作者已经确定了化学预防性方案，可选择性地诱导APC缺乏常规结肠细胞中的细胞凋亡。在该方案中用乙酸乙酸乙酸乙烯酯（RAC）的初始处理上调肿瘤坏死相关的凋亡诱导配体（TRAP）受体。当随后随后用足迹配体处理时，细胞凋亡在具有解毒的抗凋亡机制的那些前一次性细胞中特别诱导。由于APC的丧失和WNT信号传导的组成型激活β-Catenin的核定位，我们假设与RAC / TRAIL的顺序治疗将诱导WNT依赖性乳房上皮细胞中的细胞凋亡。为了测试该假设，我们正在治疗MMTV-Wnt1转基因小鼠，其自发地利用RAC / TRAIL Chempropreventive方案自发地发展ER阳性和ER阴性乳腺肿瘤。该研究将使我们能够确定这种新颖治疗在预防ER阴性肿瘤中的有效性。

参与本项目的实验室成员:

哈里夫利，博士。，Jamal Hill，高级研究助理乐动体育LDsports中国和张云，高级研究助理乐动体育LDsports中国．

我们的研乐动体育LDsports中国究兴趣重点是早期检测和预防雌激素受体（ER） - 乳腺癌。我们正在研究乳腺癌生长的机制，以支持癌症预防和治疗的新型分子靶标的机制。另外，我们正在研究肿瘤细胞信号传导事件，以确定肿瘤发生中涉及的生物途径。我们的目标是在体外和体内模型中定义这些信号策略，以便开发未来的治疗剂。

乳腺癌是癌症中最常见的形式，是女性癌症相关死亡的第二个最常见的原因。大量的研究已进行了鉴定剂预防乳腺癌。最近临床试验的结果已经证明，抗雌激素显著防止ER阳性乳腺癌的发展超过了50％。

在动物模型中，类维生素a已被证明可以防止er阴性乳腺肿瘤的发展。贝沙罗汀已被证明能在一定程度上阻止小鼠乳腺癌的发展，但也有一些毒性副作用。LG100268是一种选择性更强的rexinoid，有望成为er阴性乳腺癌更有效的化学预防药物。

我们已经分析了LG100268在MMTV-ERBB2小鼠模型中的影响。本研究的结果表明，戒指LG100268有效地防止了这些小鼠中的ER阴性乳腺肿瘤。此外，LG100268可防止显着性病变的发育，支持其作为化学预防剂的临床有用性。这些结果鉴定了LG100268作为未来预防乳腺癌的乳腺癌预防患者的潜在关键治疗剂。

参考：

1. 吴佳，金HT，罗德里克·吉尔，希尔森贝克SG，Mohsin SK，Xu XC，喇嘛WW，Kuhn JG，绿牛，棕色pH。RXR选择性视黄醇，LGD1069抑制转基因小鼠中的乳腺肿瘤鉴定。癌症流行病生物标志物2002年;11：467-74。
2. 吴佳，金特，罗德里克·吉尔，慕尼黑 - 麦德林D，Mohsin Sk，Hilsenbeck SG，扬子WW，克罗夫斯MM，Shirley Ma，Kuhn JG，Green Je，棕色ph。9-CIS-视黄酸抑制C3（1）-SIMIAN病毒40 T抗原转基因小鼠中的乳腺癌。临床癌症res 2000;6：3696-704。
3. Wu K, Zhang Y, Xu XC, Hill J, Celestino J, Kim HT, Mohsin SK, Hilsenbeck SG, Lamph WW, Bissonette R, Brown PH.类维生素a X受体选择性类维生素a, LGD1069，防止转基因小鼠雌激素受体阴性乳腺肿瘤的发展。癌症Res 2002;62:6376 - 80。
4. Li Y, Zhang Y, Hill J, Shen Q, Kim HT, Xu X, Hilsenbeck SG, Bissonnette RP, Lamph WW, Brown PH. Rexinoid LG100268预防MMTV-erbB2小鼠侵袭前和侵袭性雌激素受体阴性肿瘤的发展。临床肿瘤研究13(20):6224- 31,2008。
5. 麦地那d，Kittrell楼山Ĵ，张Y，Hilsenbeck SG，Bissonette的R，布朗PH。预防在p53无效乳腺上皮细胞的肿瘤发生由rexinoid贝沙罗汀，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，和塞来昔布的。癌症Prev Res（Phila）。2009年2月; 2（2）：168-74。2009年电子版1月27日。

参与本项目的实验室成员:

Abhijit Mazumdar博士。，Ivan uray，博士。，Jamal Hill，高级研究助理乐动体育LDsports中国和张云，高级研究助理乐动体育LDsports中国．

我们的研乐动体育LDsports中国究重点是人类乳腺癌中由核激素受体调控的重要内分泌通路，这些通路可用于乳腺癌和其他恶性肿瘤的治疗和预防。

rxr选择性维甲酸(rexinoids)是预防雌激素受体(ER)阴性乳腺癌(一种内分泌疗法无法治疗的疾病)的有前途的候选者。由于这些rxr已被证明在最低毒性下有效1，因此有必要更好地了解rxr介导的基因调控的潜在分子机制，并开发更有效的er阴性乳腺癌候选治疗化合物。

目前，我们正在研究RXR及其相关核受体的作用，以及细胞能量代谢在调节乳腺细胞增殖和转化中的作用。之前，我们已经描述了rexinoids调节恶性前乳腺上皮细胞生长的几种机制2。此外，我们利用RNAi进行了高通量筛选，以确定RXR的核受体伴侣，这对rexinoid的生长调节作用至关重要，以及rexinoid抗性的激酶依赖途径。

我们目前正在使用基于高含量的细胞的测定，基因表达分析和分子技术，以发现对生长调控和消除预癌细胞的额外途径。我们的目标是鉴定可在减少剂量下使用的有效化学预防剂，并确定这些化合物的协同组合，以消除与这些药物相关的长期有毒副作用。

参考：

1. rexinoid诱导的IGFBP-6表达需要rarbeta依赖的视黄醛受体和AP-1的许可合作。中国生物化学学报23(1):1 - 5,2009。e-Pub 10/2008。PMCID: PMC2610495。
2. 激素受体阴性乳腺癌的化学预防:新方法的需要。Recent Results Cancer Res 188:147- 62,2011。PMID: 21253797。

参与本项目的实验室成员:

Ivan Uray，医学博士，博士。和Abhijit Mazumdar博士。

我们的实验室对靶向癌症干细胞预防乳腺癌很感兴趣。乳腺生物学最近乐动体育LDsports中国的研究支持癌症干细胞假说，该假说断言，恶性肿瘤是由组织干细胞通过参与自我更新过程的失调而产生的。这一假设对乳腺癌的早期发现、预防和治疗具有重要意义。

以往的研究已经证明了类维生素a信号在调节正常乳腺干细胞自我更新和分化中的重要性。此外，在转基因小鼠模型中，一些分子靶向药物，包括rxr选择性维甲酸(rexinoids, rexinoids)，已被证明可以防止雌激素受体(ER)阴性乳腺癌的发展。Bexarotene和LG100268就是两种这样的rexinoids，它们被证明可以选择性地结合RXR受体。基于这些分子靶向药物的作用，我们假设rexinoid通过抑制乳腺干细胞群的生长和转化来预防乳腺癌的发展。这项工作得到了乳腺癌研究基金会的资助。乐动体育LDsports中国

参与本项目的实验室成员:

赵京，哈里夫利，博士。，Jamal Hill，高级研究助理乐动体育LDsports中国和张云，高级研究助理乐动体育LDsports中国．

我们的实验室发现激酶激活定义了许多临床预后的ER阴性患者亚组。该研究侧重于特定的激酶子集，丝裂剂活化的蛋白激酶（MAPK）蛋白质。

MAPKs是一组重要的分子，转导细胞外和细胞内的刺激。这些信号被传递到细胞核，在那里它们调节细胞的生长和死亡。由于MAPKs对细胞发育至关重要，恶性细胞通常在这一通路中表现出改变，从而显著增加它们的生长。我们假设有一组MAPKs对er阴性乳腺癌的生长至关重要。

利用RNAi和小分子抑制剂，我们正在研究这些激酶的靶向是否会影响生物学特性，包括增殖、凋亡、迁移和侵袭。我们还利用小鼠模型来了解激酶抑制的体内效应。通过定义新的靶点和使用组合策略，我们试图发现这种致命形式的乳腺癌的有效治疗方法。

参考：

1. spers C, Tsimelzon A, Sexton K, Herrick AM, Gutierrez C, Culhane A, Quackenbush J, Hilsenbeck S, Chang J and Brown P.用于治疗雌激素受体阴性乳腺癌的新激酶靶点的鉴定。临床肿瘤研究15(20):632乐动体育LDsports中国7- 40,2009。

实验室成员这项研究工作：乐动体育LDsports中国

格雷厄姆Poage博士。

我们研究的长期目标是开发新的和有效的治疗方法来预防和乐动体育LDsports中国治疗乳腺癌。在过去的几年里，我们专注于为这一目的鉴定有希望的分子靶点。这些潜在的靶点之一是激活蛋白1 (AP-1)转录因子，我们已经证明它是乳腺细胞生长的重要调节因子。进一步的研究表明，特定AP-1抑制剂(Tam67, cJun显性阴性突变体)失去AP-1活性可以抑制生长因子诱导的乳腺癌细胞增殖，并将细胞周期进程阻滞在G1期。

雌激素受体，核受体超家族的成员，介导了雌激素在乳腺癌中的大部分作用。雌激素刺激基因表达是复杂的，涉及几种不同的机制。我们的实验室主要研究使用TF串扰的非经典内质网通路。

我们已经证明ER-AP-1串扰对乳腺细胞增殖至关重要，通过微阵列分析，我们已经确定了依赖于AP-1和雌激素信号的基因。目前，我们正在研究ER和AP-1调控其中一个基因c-myc表达的机制。

c-myc基因是癌基因编码核转录因子。各种靶基因的其控制细胞周期进程，细胞凋亡，和细胞转化的cMyc的蛋白调节的表达。c-myc基因的失调表达在许多癌症中观察到，并与预后不良相关联。c-myc基因经常被放大，并在乳腺癌中过表达，以前的研究已经表明，c-myc基因是乳腺癌的预防和治疗的潜在靶点。我们已经确定，其中ER和AP-1转录因子的串扰在一个遥远的增强子元件是参与c-myc表达的雌激素诱导的新颖途径。这种替代雌激素调节基因表达的途径可能在将来有针对性地提高乳腺癌的预防和治疗策略。

从这些研究的结果提供科学理论基础来开发药物靶向AP-1或其下游分子的抑制乳腺癌的预防或治疗。

参考：

1. Liu Y, Ludes-Meyers J, Zhang Y, Munoz-Medellin D, Kim HT, Lu C, Ge G, Schiff R, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Brown PH.抑制AP-1转录因子可阻断多种信号转导通路并抑制乳腺癌生长。肿瘤基因，21:7680-7689,2002。
2. 刘y，lu c，shen q，munoz-medellin d，金h，棕色ph。乳腺癌细胞的AP-1阻断通过抑制G1细胞周期蛋白表达和减少细胞周期蛋白依赖性激酶活性而导致细胞周期停滞。托基烯，23：8238-8246，2004。
3. 乳腺癌中雌激素受体转录因子交叉对话的基因表达分析:雌激素诱导/激活蛋白-1依赖基因的鉴定。分子内分泌，19:362- 368,2005。
4. Shen Q, Zhang Y, Uray IP, Hill JL, Kim HT, Lu C, Young MR, Gunther EJ, Hilsenbeck SG, Chodosh LA, Colburn NH, Brown PH. AP-1转录因子调控产后乳腺发育。Dev Biol, 295: 589-603, 2006。
5. Shen Q, Uray IP, Li Y, Zhang Y, Hill J, Xu XC, Young MR, Gunther EJ, Hilsenbeck SG, Colburn NH, Chodosh LA, Brown PH.靶向激活蛋白1转录因子预防雌激素受体阴性的乳腺肿瘤。癌症预防(费城)。2008年6月,1(1):45 - 55。
6. Wang C, Mayer JA, Mazumdar A, Fertuck K, Kim H, Brown M, Brown ph。分子内分泌，25(9):1527- 38,2011。

实验室成员这项研究工作：乐动体育LDsports中国

王春雨博士,Jonathan Shepherd．

RNA转录图谱，使在不同的亚型（基底，管腔和HER2），其具有独特的预后和治疗选择可以定义乳腺肿瘤。主要监管机构，如雌激素受体α和HER2，已被确定为管腔和HER2亚型，而主调节器的基底肿瘤仍下落不明。最近的研究已经在转录水平显示基底和管腔乳腺癌之间存在固有的区别。因为转录因子（TF）能够直接调节多种基因的RNA转录通过结合DNA的顺式调控元件，从而导致整个基因组的协调响应，转录因子是有希望的候选者作为基肥乳腺癌的主调节器。

我们假设特定的TFS调节与基础乳腺癌相关的转录型材和相关的侵袭性增殖。为了测试这一假设，我们使用三种独立的筛选方法来识别对基础乳腺癌的调节至关重要的特定TFS。

首先，我们鉴定TF结合基质，其在基础肿瘤中呈上表达的基因的启动子之间过度表示。其次，我们询问乳腺癌蛋白质以鉴定TFS，其将标记的DNA探针在基础细胞系中结合到比腔内细胞系更高的程度。最后，由于TFS的调节区域的开放染色质构象特征，我们使用甲醛辅助分离调节元素（Faire）来鉴定基底细胞中的开放染色质的区域以及结合这些区域的TFS。将选择通过这些筛查技术鉴定的候选TFS以进行进一步的研究以确定其作用在基因表达的调节中，并确定哪种TFS对基础乳腺癌细胞的增殖至关重要。

确定作为基础亚型的主要调控因子的转录因子将增加我们对基底样肿瘤生物学的理解，更重要的是，将为未来治疗这种侵袭性乳腺癌的治疗策略确定潜在靶点。

参考：

1. Liu Y, Ludes-Meyers J, Zhang Y, Munoz-Medellin D, Kim HT, Lu C, Ge G, Schiff R, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Brown PH.抑制AP-1转录因子可阻断多种信号转导通路并抑制乳腺癌生长。肿瘤基因，21:7680-7689,2002。
2. 刘y，lu c，shen q，munoz-medellin d，金h，棕色ph。乳腺癌细胞的AP-1阻断通过抑制G1细胞周期蛋白表达和减少细胞周期蛋白依赖性激酶活性而导致细胞周期停滞。托基烯，23：8238-8246，2004。

参与本项目的实验室成员:

Jonathan Shepherd，王春雨博士，Jamal Hill，高级研究助理乐动体育LDsports中国和张云，高级研究助理乐动体育LDsports中国．