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Apoptosome模型
Caspase-activating复合物
大多数毒物通过激活半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶)来诱导细胞凋亡。启动子caspases通过与特定的适配器蛋白相结合而被激活，反过来，激活效应子caspases来切割细胞蛋白并拆除细胞。因此，半胱天冬酶是通过独特的信号转导途径被激活的，我们的一般目标是了解这些半胱天冬酶是如何被激活的，以及它们的活动是如何被调节的。我们对一种称为凋亡小体的多聚体复合物特别感兴趣。这个大型复合物由7个Apaf-1(凋亡蛋白酶激活因子-1)蛋白组成，在线粒体压力下形成，与启动子caspase-9结合形成全酶，随后激活效应caspase- 3和-7。目前，我们正在研究控制该复合物在体内和体外活性的调节机制。
凋亡抑制蛋白(IAP)和IAP拮抗剂
iap是存在于自然界中重要的抗凋亡蛋白。在人类和啮齿动物中，至少有一个家族成员，XIAP (X-linked IAP)，是caspase -9、-3和-7的确定抑制剂。然而，尚不清楚其他家族成员是如何抑制细胞凋亡的。目前，我们正在研究其他iap，如细胞IAP1 (cIAP1)和cIAP2，以及果蝇IAP-1 (DIAP1)和DIAP2，在人类和果蝇细胞死亡模型中抑制凋亡的机制。果蝇IAP拮抗剂Reaper、Hid(头部退化缺陷)、Grim、镰状和dOmi被认为通过拮抗DIAP1在发育过程中诱导细胞凋亡。然而，我们实验室和其他人最近的研究表明，这些IAP拮抗剂可能通过不涉及拮抗DIAP1的机制促进细胞死亡本身．因此，我们正在积极地寻求这些通向死亡的替代途径。
热触觉细胞凋亡
热疗或热休克疗法目前正在II/III期临床试验中，或单独使用，或与放疗或化疗联合使用，用于治疗各种癌症。不幸的是，尽管强烈热休克诱导细胞凋亡，但其潜在机制仍存在争议和不清楚。最近，我们发现热休克诱导caspase依赖的细胞凋亡，但其机制不需要任何已知的启动caspase或其激活复合物。目前，我们正在研究热休克诱导凋亡的机制，包括识别和表征启动caspase级联的顶端蛋白酶(s)。
热休克可诱导细胞凋亡。我们假设热休克诱导细胞死亡，部分是通过刺激快速溶酶体膜渗透(ELMP)，这与胞质酸化和组织蛋白酶释放到细胞质一致。在左图中，我们使用LAMP1作为溶酶体膜的标记物，我们可以研究存储在溶酶体中的半胱氨酸蛋白酶B (cathepsin B)的释放，以研究热休克的影响。
trail诱导的前列腺癌细胞凋亡和耐药
肿瘤细胞通常是通过激活肿瘤细胞上的死亡受体(如Fas/CD95或死亡受体-4和5 (DR4/5))从体内移除的。这些受体分别由其同源配体FasL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Tumor necrosis factor- related apoptosis inducing ligand, TRAIL)激活，TRAIL可选择性地诱导癌细胞凋亡，因此具有潜在的治疗价值。事实上，重组TRAIL和DR4/5激动性抗体目前正处于治疗各种癌症的临床试验中。不幸的是，约50%的肿瘤对TRAIL表现出耐药性。我们正在使用体外和动物模型研究前列腺癌中TRAIL耐药的主要机制。
自噬小体的组装和形成
溶酶体和蛋白酶体是细胞内两个主要的降解位点。巨噬，通常被称为自噬，包括双膜囊泡的形成，称为“自噬体”，它包住细胞质并与溶酶体融合，导致溶酶体蛋白酶降解隔离的物质。自噬体的形成需要大量的自噬相关(ATG)蛋白，包括ATG12、ATG5和ATG16L1，它们共同形成一个复合物，催化LC3的泛素样结合直接到自噬体前体的扩张膜上，称为“吞噬体”。这个复合物的形成需要另一个类似泛素的共轭反应，导致ATG12和ATG5的共价连接。我们对调控这些必需的泛素样共轭反应的机制以及ATG12-ATG5-ATG16L1复合物的组装和拆卸非常感兴趣。
ATG基因和自噬在前列腺癌中的作用
虽然泛素-蛋白酶体系统通常局限于靶向短寿命的可溶性蛋白，但自噬可以消除多余或受损的细胞器、大的蛋白质聚集物或入侵的病原体，以维持基础内稳态或细胞存活，以应对营养、氧化、化疗和许多其他类型的应激。这些不同的功能意味着自噬在肿瘤发生、进展和转移中发挥着复杂的和具体的作用，这一点尚不完全清楚。目前，我们正在研究ATG基因和自噬在人类和小鼠前列腺癌中的调控机制和具体功能。