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BRCA1相互作用网络是抑制肿瘤发展

我们先前已经确定相关联的复杂的一个BRCA1 C-末端BRCT结构域，称为BRCA1-A复合物。BRCA1是通过BRCA1-A响应于电离辐射（IR）络合物募集到DNA损伤位点。

我们的研究的目的是描绘这一复杂的DNA损伤的反应，BRCA1信令和肿瘤抑制的功能性作用。卫矛尺是在BRCA1-A复合物和结合于BRCA1 BRCT结构域磷酸化依赖的方式在中央衔接蛋白。我们已经产生的Abraxas基因敲除小鼠，并证明了卫矛尺起着抑制小鼠肿瘤的发展中起重要作用的Abraxas和BRCA1之间的相互作用是卫矛尺在DNA的修复和维护基因组稳定性的功能是至关重要的（Castillo等，Cell Rep 8：807-817，2014）。

我们的研究表明，卫矛尺促进BRCA1二聚响应IR。我们发现，IR诱导的丝氨酸残基的磷酸化的Abraxas的BRCA1结合基序旁边是用于形成二聚体稳定BRCT域是至关重要的。磷酸化需要在DNA双链断裂BRCA1的高效积累和细胞敏感性IR。重要的是，我们确定两个先前未表征的BRCA1种系突变，F1662S和M1663K，发生在残基二聚体界面并且或者两个突变体破坏的体外和体内BRCA1 BRCT二聚体形成（Wu等人，Mol Cell 61：434-448，2016）。

关键词:项目
小鼠模型/肿瘤抑制/肿瘤转移

染色质修饰，调节DNA双线休息的转录抑制和DNA修复

通过共价修改通过共价附着泛素到蛋白质，称为泛素，在DNA损伤反应中起着重要的调节作用。泛素可以通过通过七赖氨酸残基或通过N-末端甲硫氨酸残基缀合的另外的泛素分子与基材缀合到基材上与基材缀合。形成不同键的多泛素链。Lys63-Linkage ubiquitination在受损染色质上显示出在招募DNA损伤修复蛋白到损伤部位的重要作用，包括53bp1和brca1。我们已经发现了对受损染色质的ATM依赖性，RNF8和UBE2S催化的Lys11-Lock-Comporated ubiquitin修饰，该染色质调节双链断裂（DSB）的抑制转录，揭示Lys11-连接泛素修饰作为新的信号和监管平台在对DSB的响应中（Paul和Wang，Mol Cell 66：458-472,2017）。

我们的研究表明，DNA损伤部位的联动特异性泛素信号传导之间存在串扰。Cezanne和Cezanne2是卵巢肿瘤（OTU）亚家族脱硫酶（配音）的成员。使用泛素结合结构域蛋白质阵列筛网，我们认为Cezanne和Cezanne2的UBA结构域选择性地结合Lys63连接的多化蛋白。我们的工作提出了一种模型，即Cezanne作为Lys63连杆的“读者”，本地化DNA损伤遗址和“橡皮擦”的Lys11连杆泛素化，以促进RAP80 / BRCA1-A复合物和53bp1的募集到DNA损伤位点，表明DNA损伤位点的联动特异性泛素之间的串扰。这项工作不仅可以通过联系特异性泛素修饰提供对DNA修复和转录的洞察，它还将Cezanne和Cezanne2识别为DSB的泛素景观中的两个新玩家，以促进DNA修复蛋白的募集（Wu等人，Genes 33：1702年至1717年，2019）。

关键词:项目
染色质修饰/泛素/ DNA损伤信号/基因组编辑/蛋白质组学分析