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了解神经胶质瘤发生中的表观遗传学和细胞命运
GBMS的分子分类表明，两个主要亚型，称为肺部（PN）和间充质（MES）。与MES亚型相比，肿瘤表现出PN签名的患者显着提高了整体存活。重要的是，大多数IDH突变体，低级胶质瘤也表现出pN基因富集模式和更好的存活率。
值得注意的是，无论是在肿瘤进化过程中还是在复发过程中，MES转分化加上PN特征的丧失对胶质瘤患者来说是一种不良预后，而PN到MES的转换直接导致了治疗耐药性。因此，抑制MES表型和恢复PN细胞命运可能是治疗GBM的一个独特的治疗策略。我们之前已经确定TAZ是MES表型的主转录激活因子。我们发现TAZ在IDH-MUT/PN胶质瘤中是表观遗传学沉默的。TAZ的沉默导致肿瘤生长的消融，这意味着TAZ在胶质瘤中是一个可操作的目标。
我们的初步研究表明，TAZ除了具有反激活功能外，还可以通过增强子重编程和沉默TAZ导致PN细胞命运的增加，从而导致PN信号的主动转录抑制。在这个项目中，我们将阐明TAZ阻断PN细胞命运的分子机制，并在胶质瘤临床前模型中检测TAZ抑制剂及其PN抑制复合物与化疗-放疗联合的肿瘤抑制作用。
GBM中免疫抑制肿瘤微环境的解译
随着免疫治疗的出现，在过去的几年里，看到了一个爆炸的研究描述免疫系统及其在癌症发病机制的关键作用。然而，脑肿瘤的免疫调节机制尚未完全建立。尽管几十年来，由于完整的血脑屏障和淋巴引流系统的“缺失”，大脑一直被认为具有免疫特权，但最近的发现证明了中枢神经系统和免疫系统之间存在直接通信。
在大脑中发现了多种免疫细胞类型，包括脑驻留小胶质细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞，并在免疫监视中发挥作用。GBM微环境中免疫系统的激活或抑制取决于细胞类型/功能以及局部环境中免疫信号的存在/缺失。
本项目的总体目标是利用最新技术描述脑胶质母细胞瘤的免疫景观，并利用这一知识阐明胶质瘤细胞如何促进肿瘤相关巨噬细胞的改变至免疫抑制状态。
GBM的液体活检方法
GBM患者治疗的一个主要挑战是无法在治疗期间和复发期间提供疾病的纵向监测。目前的诊断方法包括磁共振成像(MRI)，以及从手术组织活检中提取的核酸的转录组学、遗传学和表观基因组学分析，这只能提供肿瘤的静态快照。此外，在>95%的肿瘤切除后，术后MRI似乎取得了初步的成功，但很快就给放射科医生带来了一个挑战，即如何区分由炎症和水肿(作为放射后副作用)引起的假进展与实际的疾病进展。
更复杂的是，这两个实体在MRI扫描中有相似的增强对比，两组患者呈现相似的临床症状。以血液为基础的生物标志物用于监测肿瘤进展，如循环肿瘤细胞和游离细胞DNA，具有吸引力，但尚未在GBM(与其他癌症相比)中提供有意义的结果，也尚未成为临床诊断手段。肿瘤教育血小板(TEPs)最近被报道并显示包含与几种肿瘤类型的预后相关的肿瘤特异性基因表达签名，但TEPs的临床价值和富集机制尚不清楚。在这个项目中，我们将测试以下假设:肿瘤来源的细胞外囊泡包含转移到血小板的RNA货物，这些来自外周血血小板的TEP RNA签名可以作为疾病进展的纵向监测的生物标志物。