安倍实验室

剪切应力、sumo化和内皮功能障碍

新的证据表明，稳定的层流(s流)在体内发挥动脉粥样硬化保护作用，而紊乱的层流则显示动脉粥样硬化激素的作用。慢性炎症和氧化应激代表了动脉粥样硬化形成中的一些致病特征，而血流和剪切应激通过调节“机械信号转导”在修改这些致动脉粥样硬化事件中具有重要作用，s-流介导的ERK5激活增加过氧化物酶体增殖物激活的受体-g (ppar)活性并显示出抗炎作用。相反，细胞因子或高糖介导的PKCz激活和新的ERK5 SUMOylation翻译后修饰抑制ERK5转录活性，并诱导内皮细胞凋亡和炎症。

SUMO化(小泛素样修饰物:SUMO)类似于泛素化，但SUMO结合涉及不同的酶，包括去SUMO化酶(SENPs)。我们认为s流和细胞因子/高糖介导信号之间的平衡是调控动脉粥样硬化形成过程的关键。目前，我们正专注于以下三种激酶，p90RSK, PKCz和MK2，在s-flow，细胞因子/高糖和癌症治疗介导的内皮生物学信号中的作用。

糖尿病和癌症治疗引起的心肌病

糖尿病是心肌梗死后死亡率和发病率的独立危险因素（MI）。许多临床研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者后MI后左心室功能显着差。

此外，研究强烈表明，糖尿病患者肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活是MI(糖尿病性心肌病(DMC))后发生心力衰竭的关键因素。然而，缺乏的是糖尿病和任何已知的心肌细胞凋亡调节因子之间的可信关系，已知的心肌细胞凋亡调节因子在心肌梗死后心功能障碍中发挥重要作用。我们的研乐动体育LDsports中国究表明，p90RSK和ERK5激酶激活在这一过程中发挥了关键作用。

我们鉴定了p90RSK的三个下游靶点:1)Na+/H+交换器- 1,2)prorenin-convert酶(PRECE)和3)电压门控K+通道(Kv4.3和Kv1.5)。p90RSK活性在糖尿病心脏增加，加速心肌梗死后的心脏损害。

有报道称伴侣依赖的E3泛素连接酶CHIP (hsp70相互作用蛋白的羧基末端)具有较强的细胞保护作用。我们还发现ICER可以被CHIP泛素化和降解，ERK5的激活增强了CHIP泛素连接酶的活性，随后ICER的降解和心肌细胞的凋亡。

我们还使用心血管疾病研究来调查这些途径在癌症治疗介导的心肌病的贡献。乐动体育LDsports中国

利用高通量筛选技术确定新型ERK5激活剂

我们已经证明了ERK5激活在保护心脏方面的关键作用。此外，现在已经清楚，层流剪切应力介导的内皮保护是由于ERK5的激活。在EC中也观察到p90RSK抑制ERK5转位活化。这些结果表明，通过抑制p90RSK激活ERK5可能是一种保护心肌细胞和EC的新方法，特别是在糖尿病和高胆固醇血症中。

为了将这一想法转化为治疗，我们启动了一项研究，寻找能够激活ERK5的小分子。我们的主要假设是ERK5是一种“关键调节剂”，当被他汀类药物(尤其是吡伐他汀和辛伐他汀)、p90RSK特异性抑制剂(fmk)和未知的新型ERK5激活剂激活时，在心肌梗死后和动脉粥样硬化过程中提供心血管保护作用。

尽管这方面的研究仍处于早期阶段，但我们对能够将我们的基本信号发现转化为开发新的治疗策略的可能性感到兴奋，这些策略用于治疗心力衰竭和内皮功能障碍，特别是由癌症和癌症治疗引起的。