等等——格雷戈里·莉兹博士
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结合检查点封锁之前手术（Neoadjuvant疗法）在高风险阶段3的患者中产生了高响应率黑素瘤，近一半在手术中没有疾病的迹象，但副作用的高发病率导致试验早期关闭。
第二阶段的研究是由乐动体育LDsports中国德克萨斯大学MD安德森癌症中心．研究结果，对黑色素瘤患者的免疫检查点延迟的第一个随机新辅助临床试验，在自然科医学中报道。
患者接受PD-1抑制剂nivolumab或nivolumab和CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab的联合治疗。每一种药物都能阻止T细胞的一个单独的“关闭开关”，从而使免疫系统能够攻击癌症。所有患者术后均接受尼鲁单抗治疗。
在联合治疗组中，11名患者中有8名(73%)肿瘤缩小，5名(45%)在手术中没有疾病迹象(病理完全缓解)，73%有3级副作用，导致64%的患者剂量延迟，一些患者延迟手术。没有4级副作用。
在nivolumab组中，12人中有3人(25%)肿瘤缩小并有病理完全缓解，只有8%有3级副作用。两名患者在接受手术前就已经转移到4期。
“在这项试验中，单药抗pd -1治疗与适度的反应率相关，我们担心该手臂上的两名患者进展，不能进行手术，”共同第一作者说Rodabe Amaria,医学博士，香港大学黑色素瘤肿瘤内科．“联合检查点封锁治疗更有效，但以显著毒性为代价。从这项试验中可以清楚地看出，我们需要进一步优化这种治疗方法。”
所有获得病理完全缓解的患者均未发现疾病复发的证据。联合组24个月的总生存率为100%，尼鲁单抗组为75%。
“这种环境中新辅助方法的优势在于，它能够在治疗后进行肿瘤细胞的间隔评估，以确定这些肿瘤细胞实时对治疗的程度以及预测哪些患者可能会遇到持久的反应向前。它还为我们提供了组织资源，以确定为什么肿瘤可能无法响应治疗，从而在我们了解更多关于抵抗的情况下，定制疗法向前审核，“这项研究中的联合高级作者表示，”迈克尔·泰兹拉夫医学博士，副教授病理和翻译和分子病理学．
检查点梗阻对转移性黑色素瘤有效，并降低了高风险阶段3疾病手术后复发的风险。然而，在手术前治疗的临床前模型有证据可以优于给予这些药剂在佐剂设置（手术后）。
Amaria和高级作者Jennifer沃戈医学博士，副教授外科肿瘤学和基因组医学，推出了调查员启动的试验安德森的载人登月计划™是加快科学发现发展的合作努力，培养患者生命的临床进步。
由于这项研究的结果，该团队重新设计了研究，探讨了Nivolumab Plus relatlimab，LAG3免疫检查点的抑制剂的安全性和有效性，Amaria Notes认为可能比单独的Nivolumab更有效副作用概况而不是CTLA-4和PD-1封闭的处理。
识别反应和耐药性的生物标志物
共同第一作者、癌症医学讲师Sangeetha Reddy博士说:“这个手术前平台为研究这两种常用治疗方案的反应、耐药性机制和差异效应的生物标记提供了理想的环境。”“在这项研究中，我们确认了已知的反应性生物标志物，并观察了我们正在进一步研究的治疗反应性新生物标志物。”
在试验期间，在多个时间点拍摄的活组织检查和血液样本分析：
- 通过淋巴细胞和总突变负担基线渗透肿瘤和总突变负担与对疗法的反应有关。
- 与基线活检相比，早期治疗活检更能预测谁对这两种治疗有反应。
- 利用一种新的空间分析技术进行分子分析，确定了与新辅助免疫检查点封锁反应和/或耐药性相关的多个免疫标记物的差异丰度。
- T细胞受体测序鉴定响应者与非响应者对抗PD-1治疗的差异模式，而组合CTLA-4和PD-1阻断。响应者对PD-1单疗法显示出预先存在但抑制的T细胞曲目的证据表明，在治疗过程中进一步扩增，同时用组合治疗治疗与T细胞曲目的更大变化有关。
该试验与荷兰癌症研究所的Christian Blank医学博士和Ton Schumacher博士共同领导的一项试验并行进行，他们在相似的患者群体中测试了联合CTLA-4和PD-1阻断的新辅助治疗与辅助治疗(术后)的使用。
“试验中的发现是挑衅性的，证明了在接受Neoadjuvant的患者的外周血中扩增的肿瘤常数TCR，而不是佐剂检查点阻断 - 支持在临床前模型中看到的内容 - 并提出了新辅助的方法可能是优越的。“战士说。
这MD安德森目前，该团队正与世界各地的其他组织在一个国际新辅助黑色素瘤联盟中合作，以协调这些努力。
Bristol Myers Squibb提供了毒品并提供了该研究的临床方面，但在研究设计，执行，数据收集，分析或解释中没有发挥作用。资助肿瘤和血液样本的相关研究安德森的黑色素瘤登月™和帕克癌症免疫疗法研究所。
与Amaria, Reddy, Tetzlaff和Wargo共同作者是:Hussein Tawbi医学博士，博士，Michael Davies M..D.。医学博士、博士、胡文仁、医学博士。， Adi Diab医学博士，Michael K. Wong医学博士，Scott Woodman医学博士，Patrick Hwu医学博士，Sapna Patel医学博士，Lauren Simpson, R.N.， Liberty Posada，所有黑色素瘤医学肿瘤学;Merrick Ross医学博士、Janice Cormier医学博士、Richard Royal医学博士、Richard Ehlers医学博士、Anthony Lucci医学博士、Jeffrey Lee医学博士、Jeffrey Gershenwald医学博士、Elizabeth Burton、Lauren Haydu博士、Vancheswaran Gopalakrishnan博士、Alexandre Reuben博士、Miles Andrews博士、外科肿瘤学博士;Carol Lewis医学博士，Ehab Hanna医学博士，Neil Gross医学博士，Randal Weber医学博士，Stephen Lai医学博士，Amy Hessel医学博士，头颈外科博士;Jorge Blando医学博士，Padmanee Sharma医学博士，博士，Jim Allison医学博士，免疫学博士，生物统计学的Denai Milton;Parker癌症免疫治疗研究所的Robin Kageyama博士和Danny Wells博士;王凌华博士、张绍军博士、斯宾塞博士、Alexander Lazar医学博士、Courtney Hudgens。和病理学博士维克多·普列托。
结合免疫疗法萎缩黑素瘤这一半以上的患者蔓延到大脑临床试验报道德克萨斯大学安德森癌症中心的一名研究人员发表在《新英格兰医学杂志》上。
在联合检查点抑制剂ipilimumab和nivolumab的单组研究中，94例患者中有24例(26%)完全缓解，28例(30%)部分缓解，2例(2%)病情稳定。
“随着第四阶段黑色素瘤的治疗在近年来有了很大的改善，我们的转移到大脑的患者仍然是最需要的人群，他们的预后最差，所以我们对这些结果感到非常兴奋，”国家研究的首席研究员和主要作者说侯赛因Tawbi，M.D.，Ph.D.，副教授黑色素瘤肿瘤内科MD安德森。
“这项改变实践的研究证明，你可以首先对这些患者进行免疫治疗，同时处理大脑和颅外疾病，”Tawbi说。“它为转移性黑色素瘤的全身治疗的发展开辟了新的机会。”
大约40％的患有4阶段的黑色素瘤的患者脑转移在确诊时，75%的患者最终会发展为这种疾病，这种疾病以前非常难以治疗，以至于这些患者通常被排除在新药的临床试验之外。脑转移患者的中位总生存期为4 - 5个月。
持久的反应
九个月后，59.5%的脑肿瘤患者没有进展。
Tawbi说:“脑转移没有进展这么长时间是非常巨大的。”“从历史上看，脑转移患者的整体1年生存率低于20%，而这项研究中的免疫疗法组合为82%。”
Tawbi及其同事在论文中指出，联合免疫治疗的结果应该引起对脑转移瘤当前护理标准的重新考虑:对少数肿瘤进行手术或靶向放疗，对更广泛的疾病进行全脑放疗。
Tawbi说，当在免疫疗法开始之前用于治疗小型转移时，立体定向辐射非常有效，在治疗之间进行了4周等。他说，经常发生的是原始转移被摧毁，但其他四周内出现了其他延迟系统治疗。
他说:“我们已经证明，你不必等待放疗，你可以对所有患者早期启动免疫治疗，并期望大脑肿瘤的反应和大脑外肿瘤一样好。”“目前的努力重点是在正确的时间为没有反应或进展的病变增加放疗。神经外科医生、放射肿瘤学家和医学肿瘤学家将继续合作，为我们的患者推荐最佳的初始治疗方法，以及根据需要确定后续治疗的最佳时机。”
对于大脑外的肿瘤，56.4％的研究患者的肿瘤会收缩或保持稳定。九个月的无进展生存率为56.6％。没有达到中位进展和整体生存。
所有患者均接受ipilimumab和nivolumab联合治疗，ipilimumab阻断T细胞上CTLA-4检查点，nivolumab抑制PD1检查点的激活。否则，这两个检查点都会关闭T细胞，从而阻断抗肿瘤免疫反应。
大脑相关的副作用
试验中的患者具有未经治疗的脑转移，也没有引起神经症状，例如受损的思维，视觉或记忆。添加到试验中的第二个手臂注册20名患有神经症状的患者尚未开放足够长的时间来分析结果。
从历史上看，患有脑转移患者的一个原因被临床试验中被排除在临床试验之外是血脑屏障，紧张的血管结构，可防止药物到达肿瘤。由于免疫疗法赋予T细胞而不是直接治疗肿瘤，因此免疫系统细胞可以击败屏障，但涉及免疫相关副作用。
“我们很担心进入关于免疫疗法的研究，导致大脑中炎症和肿胀，所以这是密切监测的，”Tawbi说。“到底，只有5％的患者在大脑中肿胀。”
总体而言，34名患者（36.2％）有某种类型的中枢神经系统副作用，头痛是最突出的，经历了21例患者。34例患者中有7名患者患者较严重的3或4级毒性 - 三个头痛，两个脑肿胀，一个脑出血，一个有一个晕厥（意识丧失）。
除此之外，该药物的副作用与未发生脑转移的患者联合用药的副作用类似。52名患者(55%)出现了3级或4级的副作用，其中19名患者(20%)不得不退出试验。一名患者死于与治疗相关的心脏炎症。
最常见的3级或4级副作用在15名患者中增加了丙氨酸氨基转移酶，并在16名患者中增加了天冬氨酸氨基转移酶，这是潜在的肝损伤的迹象。
以前的小型研究表明，IPILIMIMAB或抗PD1药物在脑转移中单独的响应率约为20％。较小的澳大利亚研究表明该组合的响应率为46％。
早期的临床试验组合靶向疗法，也由MD Anderson调查人员领导，显示出脑转移的高响应率，但较短的持续时间，中位进展生存率为5.8个月。
“包括这些临床试验中的这些患者将加速这一患者人口的进展，”Tawbi说。
这项临床试验由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)赞助，该公司开发并销售这两种药物。
Tawbi报告说，他曾从百时美施贵宝那里获得过去的研究资金乐动体育LDsports中国和咨询费。所有作者都有潜在的利益冲突上市在新英格兰医学杂志的网站上
与Tawbi共同作者是:Peter Forsyth，医学博士，和Nikhil Khushalani，医学博士，莫菲特癌症中心和研究所，坦帕;乐动体育LDsports中国Alain Algazi，医学博士，加州大学旧金山分校;奥米德·哈米德，医学博士，洛杉矶诊所和研究所;乐动体育LDsports中国波士顿Dana-Farber癌症研究所的F. Stephen Hodi医学博士和David Reardon医学博士;Stergios Moschos，医学博士，北卡罗来纳大学林贝格综合癌症中心，教堂山，北卡罗来纳;卡尔刘易斯，医学博士，科罗拉多大学综合癌症中心，奥罗拉，科罗拉多州;密歇根州安阿伯市密歇根大学医学博士Christopher Lao;纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的医学博士Michael Postow;Michael Atkins，医学博士，乔治敦-伦巴第综合癌症中心，华盛顿特区;纽约州布法罗罗斯威尔帕克癌症研究所的Marc Ernstoff医学博士和Igor Puzanov医学博士; Ragini Kudchadkar, M.D., of Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta; Reena Thomas, M.D., Ph.D., of Stanford University Hospital, Palo Alto, Calif.; Ahmad Tarhini, M.D., Ph.D., of University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh; Anna Pavlick, D.O., of New York University, Lake Success, N.Y.; Joel Jiang, Ph.D., Alexandre Avila, M.D., Ph.D., Sheena Demelo, M.D., of Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.; and Kim Margolin, M.D., City of Hope, Duarte, Calif.
格里高利·莉兹博士
等一下，这篇文章是由黑色素瘤医学肿瘤科的研究员Greg Lizee写的。乐动体育LDsports中国