临床试验测试针对脑瘤的创新免疫治疗方法
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一种新的过继T细胞免疫治疗方法为一些在接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后出现急性、可能致命病毒感染的患者带来了希望。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的医生们正在使用靶向BK病毒、JC病毒和巨细胞病毒(CMV)的T细胞成功地治疗HSCT患者的感染。这些T细胞是由干细胞移植和细胞治疗系的两位教授凯蒂·瑞兹瓦尼医学博士和伊丽莎白·施帕尔医学博士在该机构的良好制造实践和细胞治疗设施中开发的。
“病毒感染是HSCT患者发病和死亡的主要原因，”Rezvani博士说。“我们的研究表明，我们可以立即用来自健康捐赠者的病毒特异性T细胞治疗其中一些可能致命的感染。”
致命的感染
免疫系统健康的人可能携带BK病毒、JC病毒或巨细胞病毒，从未经历感染症状。但对于免疫系统极度脆弱的人，比如HSCT患者，这些病毒会造成严重破坏。这些感染造成的情况可能使人衰弱，甚至致命，而且严重缺乏对抗感染的传统治疗方法。 BK病毒感染可引起BK出血性膀胱炎,发生在约20%的所有HSCT患者,移植是取决于高风险。BK出血性膀胱炎会非常痛苦，患者可能会出现膀胱出血和/或肾功能衰竭。多年来，护理标准一直局限于支持性措施，包括止痛剂、持续膀胱冲洗、高水化和强迫利尿。
JC病毒感染会导致渐进多焦点的脑白质病(PML),一种罕见的,中枢神经系统脱髓鞘疾病 ,被突然和严重损失的协调和语言能力。对PML的治疗几乎是不存在的，而且大多数被诊断为PML的患者在6个月内死亡。
巨细胞病毒感染可引起多器官疾病，包括肝炎、胃肠炎、肺炎和脑炎。治疗这种感染的药物有毒且昂贵。
正确的细胞在正确的时间
以前使用病毒特异性T细胞治疗免疫缺陷患者的病毒感染的努力由于细胞产生的时间长和复杂性而受到阻碍。细胞系是根据每个病人的情况而产生的，这就排除了它们在紧急情况下的使用。
雷兹瓦尼博士说:“如果我们要为每个患者单独制造T细胞，那么患者将不得不在那里忍受两周的痛苦。” 克服这些限制,Rezvani博士和她的同事们建立了一个病毒特异性T细胞的细胞库。
BK病毒特异性T细胞
对于BK病毒特异性T细胞，采用内部程序生成细胞并在体外扩增。外周血单核细胞从培养健康的捐赠者的五肽immunodominant BK病毒的衣壳蛋白(VP1、VP2、VP3,大T抗原,和小 T抗原)的细胞因子(白介素2、7和5)10 - 14天。然后扩大BK病毒特异性T细胞收获并冻结。
BK病毒特异性T细胞可用于治疗BK出血性膀胱炎和PML，因为BK和JC病毒有95%的同源性。当符合条件的HSCT患者出现BK出血性膀胱炎或PML时，从最接近HLA(人类白细胞抗原)匹配的供体中给予BK病毒特异性T细胞。捐赠者的细胞银行数量稳步上升,目前已经从15 BK病毒特异性T细胞捐献者涵盖最常见的HLA类型。
“的时刻与病毒感染病人进来,我们可以管理T细胞在24小时内,因为我们要做的是找到最好的捐赠者,解冻的细胞,并给病人静脉注射,就像血液或血小板输血,“Rezvani博士说。
一旦给予病毒特异性T细胞，就观察病人的反应。如果在2周内没有明显的反应，从另一个供体的T细胞。
在BK出血性膀胱炎的HSCT患者中，约有85%的人接受了该细胞治疗后对治疗产生了反应。Rezvani博士认为，其他病人没有反应是因为他们患有移植物抗宿主病(GVHD)，并接受了能产生淋巴毒素的皮质类固醇，因此在T细胞发挥作用之前就杀死了T细胞。基于这些发现，雷兹瓦尼博士和她的同事不再给服用高剂量类固醇的患者注射病毒特异性T细胞。
凯蒂Rezvani博士
“使用病毒特异性T细胞,我们已经成功地治疗了超过20个病人BK出血性膀胱炎和两个PML,“Rezvani博士说,“这些PML的病人,一个32岁的女人有一个脐带血移植,不能走路,不能正常说话,当她来到我们的诊所。当我们给她这些细胞时，她有一个惊人的反应，现在她可以走路和说话了。在首次使用PML 11个月后，她现在已经回到了工作岗位;而且在她的血液和脑脊液中已检测不到病毒。鉴于PML几乎是普遍致命的，患者对这种疗法的反应尤其令人鼓舞，雷兹瓦尼博士说。
虽然BK病毒特异性T细胞在移植后最常用的设置, Rezvani博士说,她还用于治疗白血病患者发展BK化疗后的出血性膀胱炎。她指出，由于患者必须高度免疫抑制才能发展成这种情况，BK出血性膀胱炎在非移植环境中是罕见的。
CMV-specific T细胞
BK病毒特异性T细胞必须经过培养、操作和十几天或更长时间的增殖，而与之不同的是，cmv特异性T细胞在几小时内就能生成，其数量远远多于健康个体中BK病毒特异性T细胞的数量。供体细胞被混合的病毒免疫优势蛋白肽刺激过夜。细胞开始分泌干扰素，这使得细胞因子捕获装置能够检测和分离它们。T细胞被立即收集并注入病人体内，在那里它们开始生长并介导抗病毒反应。到目前为止，对巨细胞特异性T细胞的应答率已超过80%，并有20例患者成功治疗。
潜在的局限性
雷兹瓦尼博士说，尽管病毒特异性T细胞的治疗总体上是安全和有效的，但也并非没有潜在的局限性。
“尽管我们没有注意到在我们治疗的患者中GVHD的发病率高于平均水平，但理论上总是存在来自异基因来源的T细胞可能增加GVHD的风险，”Rezvani博士说。“从理论上讲，来自异种来源的T细胞也有可能导致移植物排斥反应，但我们还没有在我们的患者中看到任何这种情况。”
还有一个小风险，就是无法找到匹配的供体，或者即使匹配良好的细胞也可能不起作用，就像因GVHD接受皮质类固醇治疗的患者一样。
未来的方向和更广泛的应用
雷兹瓦尼博士说，下一步是让更多的病人能够使用病毒特异性T细胞。她说:“目前，这是拥有改造T细胞技术的大型移植中心的一种精品策略，但我们希望看到其他机构的患者也能使用这种治疗。”她还提到，正在采取措施使病毒特异性T细胞更有效。
病毒特异性T细胞的其他用途也在研究中。例如,CMV-specific T细胞被用于临床试验结合temozolomide治疗复发性胶质母细胞瘤,它表达了巨细胞病毒抗原(见“胶质母细胞瘤免疫治疗,”p。1)。Rezvani博士说,早期的研究结果表明,病毒特异性T细胞也可以用于治疗其他癌症病毒在其中扮演的角色(例如,人类papillomavirus-associated头部和颈部癌症)。更广泛地说，Rezvani博士提到了Ala Abudayyeh的工作，Ala Abudayyeh医学博士是肾脏学系的助理教授，他正在研究在肾移植患者中使用BK病毒特异性T细胞来防止移植物排斥反应。
雷兹瓦尼博士预测，现成的病毒特异性T细胞将在几年内进入商业市场，但可能会很昂贵。目前，MD Anderson使用的病毒特异性T细胞的内部生成是由该机构的登月计划支持的，因此对患者没有成本。在这种支持下，雷兹瓦尼博士说，她继续看到这种疗法在感染了曾经使人衰弱和致命的HSCT患者身上引发了剧烈的反应。
“过去我们这些病人在医院住上几个星期,现在我们给他们这些T细胞,和大多数患者在一周内回复 收到他们,“Rezvani博士说。“这种疗法极大地改善了这些患者的生活质量。”
想了解更多信息，请拨打凯蒂·瑞兹瓦尼医生的电话:713-794-4260。
OncoLog， 2017年3月，第62卷第3期
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