TRK抑制在实体肿瘤中表现出活性

一些类型的癌症可由涉及到的基因融合引起NTRK1,NTRK2,或NTRK3基因。肿瘤与NTRK融合很少有其他的驱动突变，限制了大部分靶向药物的有效性。但最近几年已经看到现在新型药物靶向TRK（原肌球蛋白受体激酶）的蛋白质，和两种口服TRK抑制剂的临床试验的出现，正在得克萨斯大学安德森癌症中心的大学。

”NTRK融合是一种独特的基因组改变，几乎可以发生在任何类型的实体肿瘤，”David Hong医学博士说，他是癌症治疗研究系的教授。“但一般来说，患者有NTRK融合趋于年轻化，没有任何已知的癌症风险因素或其他驱动突变“。

有这种融合的最大的肿瘤亚类是肉瘤，尤其是胃肠道间质瘤。虽然NTRK融合仅在许多癌症，包括成胶质细胞瘤和胰腺癌和肺癌-中某些罕见的癌症，例如乳腺类似物分泌性癌和婴儿纤维肉瘤的几乎所有情况下出现的像差的一小部分中。NTRK融合也见于70%的具有高水平微卫星不稳定性的罕见结直肠肿瘤亚群，这是突变的易感因素。

洪博士是MD安德森的的TRK抑制剂二larotrectinib的，谁拥有的实体瘤LOXO-195-当前招收成人和儿童患者的一个三个多中心临床试验的主要研究者NTRK融合。

Larotrectinib

larotrectinib的I期临床试验（编号2014至1056年）是谁招收有局部晚期或转移性实体瘤的成年患者NTRK融合（见实验药物LOXO-101地收缩与肿瘤NTRK融合,OncoLog七月2016）。该试验的剂量递增阶段建立的100毫克的剂量的耐受性良好，并且该剂量是在试验正在进行的膨胀阶段以及在药物的II期试验（编号2015-0728）使用。II期临床试验的患者招收12岁及以上谁拥有的局部晚期或转移性实体瘤NTRK融合。

在这两个试验中治疗的患者的早期分析和非MD安德森相larotrectinib看着的55名患者的结果与纤维肉瘤，软组织肉瘤，黑色素瘤的I / II儿科试验中，与甲状腺癌，结肠癌，肺癌的癌症，和其他器官。中位随访9.4个月时，总有效率为80％：16％的患者经历了完全缓解，64％经历了部分缓解。患者额外的9％，病情稳定，11％出现疾病进展。应答根据反应评价标准在实体瘤来确定。

在所研究的55例患者中，只有3级治疗相关的不良事件均升高天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平，头晕，恶心，贫血，降低中性粒细胞计数。无治疗相关的不良事件导致larotrectinib减量。香港博士及其同事报告了这项研究的结果的在2018年2月发行新英格兰医学杂志。

“在这一系列的研究，larotrectinib展示了快速，有力，持久的抗肿瘤活性的儿童和成人谁与有实体瘤NTRK洪博士说。

9例患者，其疾病回应larotrectinib但以后进步，重复序列遗传分析表明，耐药性是由突变改变了TRK激酶结构域引起的。因为代理，LOXO-195，已经发展到这样的目标耐药突变这一发现是非常重要的。

loxo - 195

LOXO-195是一种选择性TRK抑制剂，设计用于预期获得性耐其他TRK抑制剂。LOXO-195的一项I/II期试验(No. 2017-0418)正在招募患有实体肿瘤的儿童和成人NTRK融合突变和其疾病没有响应或具有larotrectinib或entrectinib，一个类似的实验TRK抑制剂治疗过程中进行。

该试验目前正处于剂量递增阶段，其目标是确定最大耐受剂量和扩大阶段的推荐剂量。扩张阶段的目标是确定患者的最佳总体反应以及不良反应的发生率和严重程度。

TRK抑制的承诺

目前美国食品和药物管理局(FDA)还没有批准TRK抑制剂。然而，larotrectinib试验的早期结果是如此的有希望，FDA批准了药物突破疗法、罕见儿科疾病和孤儿药指定用于治疗不可切除或转移性实体肿瘤NTRK融合。

”If I were a community oncologist and had a patient who doesn’t respond to standard therapy and who has no typical risk factors—such as a young patient with papillary thyroid cancer or a lung cancer patient who’s a nonsmoker—I would consider next-generation sequencing to see if there’s anNTRK融合，”洪博士说。“针对这类肿瘤的有效药物已经在临床试验中可用。”

欲了解更多信息，请联系大卫洪博士在713-563-5844或dshong@mdanderson.org。要在MD安德森，访问更多地了解临床试验www.clinicaltrials.org和由医师，癌症类型，或治疗搜索。

延伸阅读

Drilon A, Laetsch TW, Kummar S，等。拉洛特替尼对成人和儿童TRK融合阳性癌症的疗效。新英格兰医学杂志。2018; 378：731-739。

OncoLog，5月2018年6月，63卷，第5-6