无细胞毒性的一线治疗的套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤（MCL）是很少被普通社区遇到的肿瘤学家和经常独立于其他B细胞淋巴瘤的研究一种罕见的疾病。特别是缺乏具有治疗新诊断MCL患者，其中许多人产生耐药性或不能耐受细胞毒性的一线治疗药物的研究已。得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学，然而，正在评估针对性和免疫治疗剂用于临床试验的一线治疗MCL的非细胞毒性组合。

作为一家三级护理中心，MD Anderson医院接收的MCL患者比美国任何其他医院都多，研究人员认为这是一个机会。乐动体育LDsports中国“我们已经吸引了大量的MCL患者，这使我们能够设计纯粹针对MCL的临床试验;所以我们现在被认为是这个疾病方面的权威，”淋巴瘤和骨髓瘤系教授、MD安德森B细胞淋巴瘤登月计划的联合领导人迈克尔·王医学博士说。

大多数MCL试验治疗复发性疾病测试新的干预措施，但是从MD安德森两个正在进行试验的重点是初治患者。“对于MCL，第一个治疗是最重要的，”王医生说。“如果你与一线治疗做的很好，你可以几乎所有的MCL细胞的消除。他们将不必产生耐药性的机会，缓解可以持续更长的时间。”

标准的一线治疗

MCL的标准一线治疗包括高剂量化疗方案，如高分级环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松(hyper-CVAD)，包括或不包括干细胞移植。提前放弃这种强化治疗可以降低复发率和几年的总生存时间。

然而，这些强化疗法对许多患者，尤其是老年患者来说，可能毒性太强。因此，老年MCL患者的标准一线治疗是苯达莫司汀联合利妥昔单抗。与强化疗法相比，这种联合疗法的毒性较小，但与强化疗法相比，其反应率更低，反应持续时间更短。

即使是年轻患者，谁经常可以容忍密集的疗法，体验急性或细胞疗法的长期不利影响。“对于每10名患者，我们有标准的强化治疗治疗，我们失去了一个病人的毒性。这是不能接受的，”王医生说。

此外，在MCL患者的缓解并不总是耐用。这种情况的一个原因可能是静脉内给予作为标准一线疗法有时细胞毒性药物不能消除驻留在骨髓和淋巴组织中的许多MCL细胞。

依罗替尼加上利妥昔单抗

存活的细胞MCL可能通过利用一个称为房室移现象，其中一种药物诱导癌细胞的从身体的其它部位的末梢血中的瞬态迁移如骨髓或淋巴结被淘汰。一旦在外周血中，所述癌细胞是更容易受到静脉抗癌药物。

口服靶向药物ibrutinib通过靶向Bruton酪氨酸激酶抑制B细胞受体信号转导，已被观察到可诱导MCL的室间移位。此外，王博士和他的同事已经证明，将ibrutinib与静脉注射的利妥昔单抗(通过结合细胞表面的CD20破坏B细胞)结合，可以改善复发或难治性MCL患者的两种药物的活性。在这些发现的基础上，王博士的研究小组假设联合用药对新诊断的MCL有效。这种靶向免疫治疗药物组合也代表了一种较低毒性的MCL标准治疗方案的替代方案。

对年轻患者的试验

为了开发ibrutinib和rituximab作为一线治疗的潜力，使患者接受更少周期的细胞毒性药物治疗，Wang博士和他的同事目前正在进行单中心II期临床试验(No. 2014-0559)，招募年龄在65岁及以下的新诊断MCL患者。目前治疗的患者多为晚期，均表现良好，器官功能良好。

患者的治疗分为两个步骤:第一，在无化疗的“窗口期”，他们接受口服伊鲁替尼和静脉注射利妥昔单抗;然后，他们接受由利妥昔单抗、hyper-CVAD与利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替进行的巩固化疗。依鲁替尼和利妥昔单抗给予2 - 12个周期，视反应而定;巩固化疗给予4到8个周期，这取决于在无化疗步骤结束时是否达到完全缓解。

“如果我们充分利用时间窗口的细胞毒性化疗开始之前，管理目标，生物治疗，将需要再少化疗。这既可以减少治疗，提高生存时间的毒性，”王医生，该研究的首席研究员。

初步结果证实了人们的预期。目前使用ibrutinib和rituximab治疗的患者，总体缓解率(完全缓解+部分缓解)为100%，完全缓解率为73%，且仍在上升，大部分患者仅接受4个周期的巩固化疗。由于靶向治疗，最常见的不良事件是疲劳、肌痛、腹泻和口腔粘膜炎，均为低级别;化疗引起的常见不良事件包括贫血、淋巴细胞减少、血小板减少和白细胞减少。需要进一步随访以确定生存结果，但在平均随访9个月后，没有患者死亡、疾病进展或复发。

“这是第一次在一线的无化疗方案已在年轻患者与MCL的100％的整体反应速度，”王医生说。该试验的初步成功导致了除另有50例患者的审判的预计招聘。

试验为老年患者

老年患者MCL通常接受强化-并且因此不太有效的疗法比年轻患者更少。其结果是，在这些老年患者的生存时间通常较短，只有3 - 5年。为了延长生存期，而不在这个老年组在安全上打折扣，王博士和他的同事设计了一个国际化的随机对照III期临床试验的550例65岁以上初诊MCL（2013-0056号）。Jorge Romaguera, M.D., a professor in the Department of Lymphoma and Myeloma, said, “Because of its low toxicity and high efficacy profile, ibrutinib is the perfect drug to add to the established first-line therapy for elderly patients with newly diagnosed MCL.”

双盲试验中的患者接受了6个周期的标准治疗方案:苯达莫司汀和利妥昔单抗联合依鲁替尼或安慰剂。该试验的目的是延长无进展生存期和潜在的总生存期。

庭审中，已完成了注册，结果可能导致依罗替尼的批准作为一线治疗MCL。王医生说，“如果主要目的是实现，这将是世界各地老年MCL患者的新标准。”

下一个步骤

虽然依罗替尼和利妥昔单抗的年轻患者的试验取得了出色的反应，甚至谁收到只有四个巩固化疗周期经历了一些显著的不利影响患者。旨在减少该剩余毒性的另一项试验正在计划中。此外，实验室研究计划，以确定在依罗替尼加上利妥昔单抗的年轻患者的试验结果的分子相关，并且需要长期随访，以确保患者的反应是持久的。

在MCL治疗中使用依罗替尼加上利妥昔单抗的意志，王博士预计，改变做法。“这种方法减少了使用一线细胞毒性化疗的同时提高疗效和大大降低毒性，”他说。而从长远来看，他预计，在治愈率和生存结果这些MCL试验的影响，将有助于显着增加B细胞淋巴瘤治愈率MD安德森的进球。

欲了解更多信息，请联系豪尔赫Romaguera博士713-745-4247或迈克尔·王博士在713-792-2860。有关临床试验的淋巴瘤患者，更多信息请访问www.clinicaltrials.org。

OncoLog， 2017年4月，第62卷第4期