免疫治疗胶质母细胞瘤

尽管手术，放疗和化疗的积极治疗，胶质母细胞瘤复发通常在几个月之内，并导致在2年内死亡。在延长患者生存的希望初诊或复发性胶质母细胞瘤，研究员在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学正在调查免疫疗法免疫检查点抑制剂，改造后的T细胞，脐带血来源的自然杀伤（NK）细胞的方法，例如，乐动体育LDsports中国和STAT3（信号转导和转录激活子3）抑制剂。

“我们看到，每年新增300例胶质母细胞瘤，”约翰·德格鲁特，医学博士，在教授兼临时代理神经肿瘤学系的说。“我们对这些患者一些令人兴奋的免疫治疗的研究。”

挑战和机遇

胶质母细胞瘤具有几个特点阻碍临床医生和研究人员。乐动体育LDsports中国“一些肿瘤，如肺癌或黑色素瘤，具有高的突变载荷，这导致抗原的长列表可以被靶向治疗。但是，这不是胶质母细胞瘤的情况下，”艾米Heimberger，医学博士，在神经外科教授说。在各种癌症中的突变数量的规模，Heimberger博士说，胶质母细胞瘤落在中间范围。

随着突变的数量有限，肿瘤异质性是成胶质细胞瘤的标志。因此，有一些目标，同样的目标不会在所有患者中发生。“因为这些肿瘤是异质的，一种药物是不会成为一个本垒打是治愈大多数患者，” Heimberger博士说。

最后，血脑屏障礼物胶质母细胞瘤的治疗是一个挑战，一度被认为是防止血液中的免疫细胞到达脑部。然而，在MD安德森乐动体育LDsports中国和其他地方的研究表明，这种免疫细胞确实达到脑肿瘤，使免疫治疗的一个选项。“这已经表明，炎症在大脑能打通血脑屏障，使免疫细胞能够进入脑实质，”托马斯·扎尔，博士，免疫学系的副教授。

Zal博士的实验室是世界上最早使用双光子显微镜的实验室之一，这种显微镜可以使研究人员在活组织深处看到荧光染色的细胞。乐动体育LDsports中国Zal博士和他的同事们使用这种技术来研究肿瘤形成和免疫应答
活老鼠的大脑。

“了解免疫应答的机制可以帮助我们计划免疫剂量，”扎尔博士说。“时机是在免疫疗法至关重要的：所有依赖当免疫细胞被募集到肿瘤上。”他补充说，MD安德森医师和基础科学家之间的密切合作，使他们能够探索多种途径免疫。

在可能的情况下，临床医生希望在发现胶质母细胞瘤后，以及在切除前，就开始对患者进行免疫治疗。当免疫治疗在临床试验的“机会窗口”进行时，治疗的效果在切除时的手术标本上进行研究。

“窗口的败家这些试验使我们能够给予免疫治疗，并确定免疫细胞的足够数量是否要投放到肿瘤和那些免疫细胞是否在功能上能够杀死癌细胞，” Heimberger博士说。“这些试验开始显露肿瘤微环境的秘密，可以帮助我们确定战略，可以进一步增强免疫应答。”在其中患者接受的免疫检查点抑制剂和另一个使病人接受自体修饰的T细胞：窗口的-机会的概念是在两个试验中当前登记的患者在MD安德森成胶质细胞瘤利用。

Pembrolizumab

“在我们的投资组合免疫治疗最有前途的试验之一，复发性胶质母细胞瘤给出术前检查点抑制剂，”德格鲁特博士说。在该临床试验（编号2014-0820），患者在手术之前接收两个剂量的PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）抑制剂pembrolizumab的。病人继续直到疾病进展或不可接受的毒性作用发生于接受药物手术后。

Heimberger博士，与德格鲁特博士沿着试验的主要研究者，说，“我认为会有病人在这个试验中的一个子集谁响应与免疫抑制剂检查点单药治疗，但它很可能是一个combination of immune therapeutics that enhance immune targets, immune activation, and immune cells’ trafficking to tumors will work best for our future patients.”

过继性T细胞疗法

另一个正在进行的试验（2014-0899号公报）使用自体的巨细胞病毒 - 特异性T细胞。“几乎每个人都经历巨细胞病毒感染在其一生中，并有病毒和胶质母细胞瘤之间可能存在的关联，” Heimberger博士说。她补充说，虽然目前尚不清楚是否巨细胞病毒在胶质母细胞瘤形成的作用，巨细胞病毒特异性抗原，例如CMV pp65的已知在胶质母细胞瘤中表达。

Research led by Elizabeth Shpall, M.D., and Katy Rezvani, M.D., Ph.D., both professors in the Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, showed that cytomegalovirus-specific T cells can home to the tumor tissue but that a large proportion of the T cells’ effector function is suppressed. The researchers then developed a strategy to rapidly expand polyfunctional, highly cytotoxic virus-specific T cells. Such T cells are used in the current trial.

Marta Penas-Prado领导的审判,医学博士,助理教授神经肿瘤学学会举办的,有两个治疗武器在二期部分:一个复发胶质母细胞瘤患者T细胞治疗手术前开始,开始一个新诊断的胶质母细胞瘤患者手术和放射治疗后T细胞疗法。在两个治疗组中，患者的T细胞都是通过白细胞去除术去除的。每个病人的T细胞都用巨细胞病毒pp65培养，并在MD Anderson的良好制造规范和细胞治疗设备中进行扩增，该设备由Drs领导。Shpall Rezvani。

白细胞分离后，患者在两个治疗组收到的42天周期的第21天剂量密集替莫唑胺。在第22天，患者接受自体的巨细胞病毒特异性T细胞的第一次输液。对于复发成胶质细胞瘤，切除上天在两个治疗组进行30患者继续接受剂量密集替莫唑胺和T细胞输注总共四个42天的周期，随后标准剂量替莫唑胺单一疗法直至疾病进展或不可接受的毒性作用。

海姆伯格博士说:“替莫唑胺是治疗的标准，如果时机恰当——先进行化疗，再进行免疫治疗——免疫反应就会扩大。”与pembrolizumab试验类似，对替莫唑胺和改良T细胞治疗后切除的肿瘤进行分析，将帮助Heimberger博士和她的同事量化免疫反应的程度，并确定免疫反应是否与治疗反应相对应。

NK细胞

从脐带血中提取的异基因NK细胞是一种有吸引力的免疫治疗选择，原因有几个。首先，NK细胞不同于T细胞，它不需要特定的抗原来激活。其次，同种异体NK细胞可以产生移植物抗肿瘤作用，而不会引起移植物抗宿主病。此外，脐带血NK细胞可以作为一种现成的治疗方法储存，其安全性已在骨髓瘤、淋巴瘤和白血病患者的临床试验中得到证实。

之前研究人员能乐动体育LDsports中国够设计出脐带血NK细胞的患者胶质母细胞瘤的临床试验，他们需要知道胶质母细胞瘤患者自身的NK细胞是否贩运到肿瘤。博士。雷兹瓦尼和Heimberger研究NK细胞从胶质母细胞瘤切除标本和发现，NK细胞及肿瘤，但成为在肿瘤微环境功能失调。

Rezvani博士和她的团队进行了体外研究，以寻找NK细胞功能障碍的原因。“当我们将健康的脐带血NK细胞与胶质母细胞瘤细胞一起培养时，NK细胞一开始是活跃的，”雷兹瓦尼博士说。“但
一段时间后NK细胞的胶质母细胞瘤细胞诱导功能障碍,这个障碍是通过肿瘤生长因子介导的TGF -β。此外，研究人员发现，阻断能阻止乐动体育LDsports中国胶质母细胞瘤诱导的NK细胞功能障碍。

由于这些发现,临床试验的脐血NK细胞结合
TGF -β抑制剂对胶质母细胞瘤患者有望在今年晚些时候开放。佩纳斯-普拉多博士将是主要研究人员。用于试验的NK细胞将在良好生产规范和细胞治疗设施中得到扩展，这些设备来自于由Shpall博士领导的MD Anderson脐带血库提供的脐带血单位。

其他研究乐动体育LDsports中国

在预计很快打开另一个试验中，患者胶质母细胞瘤会收到WP1066，通过瓦尔德马Priebe，博士，实验治疗学系的教授在MD安德森开发的STAT3抑制剂。“这种药物可以让过去的血脑屏障，并具有抗癌活性本身以及免疫活性，” Heimberger博士，该研究的首席研究员。“几乎所有的肿瘤机制介导的免疫抑制扎入STAT3的。”

除了专门为脑肿瘤患者的免疫治疗试验中，患者往往胶质母细胞瘤有资格的临床试验是开放的患者通过研究性癌症治疗部的任何类型的实体肿瘤的接收新的免疫剂。“这些试验是开放的患者所有sortsof肿瘤是为患者一个很好的机会，”德格鲁特博士说。“有时从这些试验的结果将导致我们走上一个渠道，可以开发专门的代理人为患者胶质母细胞瘤。”

德格鲁特博士和他的同事们希望他们的研究将澄清免疫的作用，胶质母细胞瘤的综合治疗，并最终为患者延长生存期。乐动体育LDsports中国

更多信息，请致电713-7455-3072 John de Groot博士，713-563-8717 Amy Heimberger博士，713-794-4260 Katy Rezvani博士或713-563-3252 Tomasz Zal博士。

OncoLog三月2017年，第62卷，第3期