泌尿生殖系统癌症的免疫治疗

免疫检查点抑制剂正在革新一些泌尿生殖系统癌症的治疗。然而，并不是所有的癌症都对药物有反应，有些反应是短暂的。为了提高泌尿生殖系统癌症患者的应答率和持续时间，新的免疫检查点抑制剂、针对不同免疫途径的药物和新型药物组合的临床试验正在招募膀胱、肾癌和前列腺癌患者。

免疫检查点抑制剂通过阻断CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)、PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)和PD-L1 (PD-1配体)等蛋白质增强T细胞对抗癌症的能力，所有这些蛋白质都阻止T细胞发现和摧毁癌细胞。一些PD-1和PD-L1抑制剂已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗膀胱癌和肾癌，但免疫检查点抑制剂治疗前列腺癌的成功率较低。

在一系列正在进行的临床试验中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员希望更多地乐动体育LDsports中国了解不同类型的癌症对免疫治疗的反应，并提高泌尿生殖系统癌症对免疫治疗药物的反应。“我们正在将被批准作为膀胱癌和肾癌单药治疗的免疫检查点抑制剂与其他药物结合起来，”帕德马尼·夏尔马博士说，他是泌尿生殖医学肿瘤和免疫学系的教授，也是MD安德森免疫治疗平台的科学主任。“我们已经开发了一些策略，可以帮助免疫检查点制剂更好地对抗前列腺癌。”

膀胱癌

在过去的一年中，FDA批准了五种治疗转移性膀胱癌的免疫治疗药物。这是20年来第一批被批准用于治疗这种疾病的药物。“该领域的人们对这些批准感到兴奋，”生殖泌尿医学肿瘤科助理教授高建军医学博士说。“但当尘埃落定，我们分别观察这五种药剂，它们的反应率大约在15%到25%之间。我们希望联合使用这些药物将提高反应率。”

Gao博士是一项临床试验(No. 2016-0033)的首席研究员，该试验联合了PD-L1抑制剂durvalumab (FDA批准作为转移性膀胱癌患者的二线治疗)和CTLA-4抑制剂tremelimumab。
在这项试验中，该药物联合用于肌肉浸润性尿路上皮癌和肾功能差、听力损失、神经病变、
或心力衰竭的患者的新辅助治疗，这些患者都禁止使用标准的顺铂化疗。

高博士说：“多达40%的尿路上皮癌患者患有肌肉浸润性疾病，需要新辅助治疗。”。“但这些患者中的许多人还有其他疾病，使他们无法接受标准的含顺铂的新辅助化疗，因此迫切需要为这些患者开发一些替代疗法。目前已知，试验中使用的两种免疫治疗剂都不会显著影响听力或肾功能。”

作为试验的一部分，高博士和他的同事们将比较预处理活检标本和根治性膀胱切除术后收集的治疗后样本。

高博士说:“许多免疫治疗药物诱导肿瘤微环境的免疫改变。”“我们可能会更多地了解反应机制，或者对那些疾病没有反应的患者，了解耐药性机制。”

新辅助免疫治疗完成前后的血样也将被分析。乐动体育LDsports中国免疫治疗平台的研究人员将在血液和肿瘤样本中寻找免疫变化。

肾癌

迄今为止，只有一种免疫检查点抑制剂被批准用于肾癌。FDA批准PD-1抑制剂nivolumab用于治疗在抗血管生成药物治疗期间病情进展的转移性肾细胞癌患者。该批准源于一项多机构III期试验(CheckMate 025, No. 2012-0869)，该试验比较了nivolumab与依维莫司(这类患者的治疗标准)。Sharma博士是MD Anderson的这项试验的首席研究员和
报告的资深作者，该报告显示，接受尼鲁单抗治疗的患者的中位总生存期明显长于接受依维莫司治疗的患者。

Sharma博士说：“现在我们已经将免疫检查点抑制作为转移性肾癌的二线治疗方法，我们正在测试将免疫检查点抑制剂与转移性疾病的其他治疗方法相结合的策略。”。她目前是两个使用这种方法治疗肾癌患者的临床试验的主要研究者。

其中一项试验（编号2013-0715）纳入了先前未接受免疫检查点或VEGF（血管内皮生长因子）抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者。患者被随机分配
仅接受nivolumab、nivolumab和VEGF抑制剂贝伐单抗或nivolumab治疗
以及CTLA-4抑制剂伊普利单抗。治疗后，所有患者都将接受转移病灶的活组织检查或手术切除转移性疾病或受影响的肾脏。


研究人员乐动体育LDsports中国将评估三个治疗组的不良事件和客观反应(完全和部分反应)，相关研究将评估治疗前和治疗后样本的临床反应或耐药生物标志物。该试验的联合研究员高博士说，“这项结合针对不同途径的药物的试验将评估临床结果和免疫数据，这在概念上与我们对膀胱癌患者的新辅助治疗试验相似。”

对试验中60名可评估患者的初步分析表明，所有三种治疗方案总体上耐受性良好，并显示出良好的临床活性。Gao博士和Sharma及其同事在2017年美国癌症研究协会年会上介绍了初步研究结果。乐动体育LDsports中国

另一项正在进行的免疫检查点抑制剂治疗试验（编号2013-0539）纳入了肾细胞癌患者和至少一个可接受冷冻消融的转移病灶患者。患者被随机分配为仅接受tremelimumab或冷冻消融一个转移病灶，然后接受tremelimumab。然后，所有患者都要接受转移性病变的活组织检查或手术切除转移性疾病或受影响的肾脏。

允许患者继续服用特瑞林单抗，直到出现疾病进展或无法忍受的毒性反应。该试验的主要研究者Sharma博士和她的同事将评估该试验两个治疗组患者的临床结果。

前列腺癌

“到目前为止，单剂免疫检查点抑制剂在前列腺癌患者中的应答率低于其他癌症患者，”泌尿生殖医学肿瘤系助理教授Sumit Subudhi医学博士说。“我们正在努力了解为什么会这样。”

为了达到这个目标，dr。Subudhi, Gao和Sharma和他们的同事已经探索了原发性前列腺癌和前列腺癌转移的微环境。他们的发现导致了使用三种方法进行免疫检查点抑制的临床试验:根据患者对激素治疗的反应选择患者，针对CTLA-4和PD-1/PD-L1途径，并关注巨噬细胞而不仅仅是T细胞。

免疫治疗和激素治疗

转移性前列腺癌治疗策略的支柱是激素制剂，它可以减少睾酮的产生或阻止睾酮与雄激素受体结合。在最近一项同时使用伊普利单抗和抑制睾丸睾酮生成的激素疗法的试验（编号2009-0378）中，24例转移性前列腺癌患者中有10例达到了试验终点，即血清前列腺特异性抗原（PSA）检测不到。然而，由于12名患者出现3级毒性反应，试验提前停止。自该试验开始以来，研究人员对避免和管理此类药物组合的毒性作用有了更多的了解，一项新的伊普利单抗与不同激素制剂的临床试验正在进行中。乐动体育LDsports中国

在DynaMO试验（编号2014-0386）中，其主要研究者是泌尿生殖医学肿瘤系副教授Ana Aparicio，M.D.，患有转移性去势抵抗前列腺癌的患者最初接受最大程度的激素阻断。该方案包括实验性雄激素受体拮抗剂阿帕鲁胺（ARN-509）和雄激素合成酶CYP17A1抑制剂阿比特龙。

治疗8周后，通过血清标志物(如PSA水平和循环肿瘤细胞[CTC]计数)、影像学发现和临床症状的复合变化来测量初始反应。满意的反应定义为PSA水平下降50%或以上，CTC计数良好，且无临床或放射学上疾病进展的指征。

反应满意的患者被随机分配到阿帕鲁他胺和阿比特龙中加入伊匹单抗或继续不使用伊匹单抗的方案。苏布迪博士指出，约95%的应答不满意的患者仍然从该方案中获得了一些好处。因此，无满意反应的患者继续接受阿帕鲁他胺和阿比aterone联合标准化疗药物(卡巴他赛加卡铂)。

试验的主要指标是总生存率和每种药物组合的毒性。

苏布迪博士说:“我们从以前的研究中知道，大约70%的患者对最大限度的激素阻断会有满意的反应。”“我们假设，在这项研究中接受免疫检查点抑制的患者将有最好的总体生存率。”

针对PD-1和CTLA-4通路

PD-1和PD-L1抑制剂在以前的试验中对前列腺癌无效的一个原因是前列腺癌细胞和周围的免疫细胞通常不表达高水平的这两种蛋白。然而，Subudhi博士说，“我们已经了解到PD-1和PD-L1在前列腺肿瘤微环境中上调，这是对某些药物治疗的一种耐药机制。”例如，单独使用伊匹单抗治疗可上调前列腺癌微环境中PD-1和PD-L1的表达(见图)。这一发现为在两项前列腺癌患者的新临床试验中结合检查点抑制剂靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1通路提供了理论依据。

Subudhi博士说:“我们的小鼠研究表明，像nivolumab + ipilimumab或durvalumab + tremelimumab这样的组合在前列腺癌患者的子集中可以成功。”“所以我们希望，这些试验将有更高比例的患者持久反应比我们在单一药物治疗的试验中看到的。”

第一项试验(No. 2016-0848)是一项II期研究，转移性去雄耐药前列腺癌患者接受多达四剂nivolumab + ipilimumab，随后接受nivolumab单药治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性效应。根据实体肿瘤疗效评价标准和无进展生存期，该试验的主要结果衡量指标为客观疗效率。该试验的首席研究员夏尔马博士预计，初步结果将于2018年底公布。

第二项试验(No. 2016-0769)是一项先导研究，患者接受四种剂量的durvalumab和tremelimumab治疗4个月，然后接受durvalumab单药治疗9个月。试验的主要指标是毒性作用，次要指标是PSA水平变化所衡量的无进展生存期。

此外，研究人员正在对乐动体育LDsports中国试点试验中的每一位患者进行连续的骨活组织检查，以了解药物如何影响骨微环境。“当前列腺癌转移时，80%的转移到骨骼。我们最近的数据表明，骨骼免疫微环境与我们在前列腺中看到的有很大不同。”苏布迪博士说。这些活组织检查可能提供有价值的信息，这在以前的研究中无法获得，因为许多试验排除了只有骨转移的患者。

针对巨噬细胞

Subudhi博士认为，将免疫检查点抑制剂与靶向巨噬细胞的药物相结合可能对前列腺癌患者有益。daratumumab就是这样一种药物，它可以耗尽表达cd38的免疫细胞(包括巨噬细胞)和癌细胞，并被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。

“有好的巨噬细胞和坏的巨噬细胞，”苏布迪博士说。“我们的研究表明，前列腺癌中有很多这种坏的巨噬细胞。”

Subudhi博士是daratumumab试点试验的主要研究者
前列腺癌患者（编号2017-0103）。符合试验条件的患者为高危（至少一个活检核心的Gleason评分为8或更高）局限性腺癌患者
前列腺癌；排除小细胞癌、移行细胞癌或神经内分泌癌患者。参与试验的患者也必须是根治性前列腺切除术加盆腔淋巴结清扫术的候选者。所有患者在手术前每周接受达鲁单抗治疗4周。

Subudhi博士说，该试验的方案正在修改，添加一种抑制CSF1R(巨噬细胞集落刺激因子1受体)的药物，该受体在前列腺癌中肿瘤相关巨噬细胞上表达。

试验的结果指标包括毒性效应和病理完全缓解，即手术标本中没有残留肿瘤。虽然Subudhi博士预计靶向巨噬细胞将使一些患者受益，但daratumumab和类似药物在前列腺癌患者中的未来研究可能包括免疫检查点抑制剂。“我们可能需要结合靶向巨噬细胞和靶向T细胞的疗法，”Subudhi博士说。

推动该领域向前发展

通过将具有不同靶点的免疫检查点抑制剂结合起来，并将免疫检查点抑制剂与泌尿生殖系统癌症患者的其他治疗方法结合起来，dr。Gao, Sharma和Subudhi希望提高反应率和反应持续时间。

“医生和患者应该意识到，对泌尿生殖系统癌症患者进行免疫治疗的试验正在进行中，”夏尔马博士说。“我们希望推动这一领域的发展，从而为这些恶性肿瘤患者提供有效的免疫治疗策略。”

更多信息，请联系高建军博士，电话:713-563-4195或jgao1@mdanderson.orgPadmanee Sharma医生，电话713-792-2830或padsharma@mdanderson.org咨询电话:713-792-2830或苏布迪博士sksubudhi@mdanderson.org．要了解更多泌尿生殖系统癌症患者的临床试验，请访问www.clinicaltrials.org按试验编号或癌症类型搜索。

进一步阅读

王志强，王志强，王志强，等。VISTA是前列腺癌患者接受ipilimumab治疗后增加的抑制性免疫检查点。Nat医学。2017;23:551 - 555。

OncoLog， 2018年1月，第63卷第1期