FGFR抑制膀胱癌

对于标准顺铂化疗无效的晚期或转移性膀胱癌患者，免疫治疗是一种有吸引力的治疗选择。然而，只有15%-20%的膀胱癌对免疫检查点抑制剂有反应，而对化疗或免疫治疗没有反应的患者几乎没有治疗选择。幸运的是，一些这样的患者可能会对靶向FGFR(成纤维细胞生长因子受体)的新药物产生反应。

FGFR20%-60%的移行细胞癌是最常见的膀胱癌。特别是,FGFR3，它似乎参与了膀胱癌的发展，约15%的转移性尿路上皮癌患者发生突变。FGFR3突变被认为是导致尿路上皮内癌细胞增殖率升高的原因，使细胞获得更多的突变并向更高级别、更具侵袭性的疾病过渡。

具有这些突变的膀胱肿瘤似乎对免疫治疗具有独特的抵抗力。”FGFR3-突变的膀胱癌似乎与luminal 1亚型有关，这是免疫寒冷，低表达的免疫标记，”Arlene Siefker-Radtke医学博士说，她是德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤系的教授。“当我们用免疫检查点抑制剂治疗膀胱癌患者时，我开始注意到FGFR3-突变型肿瘤反应不佳，这些患者很快就停止了治疗。”

为了解决晚期或转移性膀胱癌患者对化疗或免疫检查点抑制剂没有反应的需求，Siefker-Radtke博士领导了泛fgfr抑制剂erdafitinib和FGFR3抑制剂B-701的临床试验。

Erdafitinib

erdafitinib的潜力

由于erdafitinib在药物浓度较低的情况下抑制所有四种FGFR亚型，因此该制剂在肿瘤中的作用可能比之前研究的FGFR抑制化合物更好FGFR突变。在埃尔达非替尼显示出早期证据后FGFR在一个小的I期试验中，进行了一项II期试验(No. 2015-0112)，以测试该药物在先前治疗过的转移性或不可切除的患者中的耐受性和不同剂量方案的有效性FGFR2——或者FGFR3-突变的膀胱移行细胞癌。该药物耐受性良好，持续剂量为每天8毫克口服，剂量可滴定至9毫克，患者没有经历毒性作用或高磷水平。

更好的是，在59名接受治疗的患者中，“根据患者情况，8-9毫克的最佳每日剂量的总有效率为42%，我们看到了持久反应的证据，一些持续治疗的反应持续了一年以上，”Siefker-Radtke博士说。

这些反应包括部分缓解移行细胞癌的肝转移，这是典型的预后不良，即使进行治疗。Siefker-Radtke博士说，膀胱癌的肝转移通常对针对免疫系统的治疗效果不佳。然而，在埃尔达非替尼试验中，一些患者的肝转移显著缩小，其中包括一名曾尝试免疫治疗但没有任何效果的患者。

试验中病人的经历支持了这样一个理论FGFR3-突变型肿瘤对免疫治疗反应较差。“22名患者之前接受过免疫治疗，其中只有一人对免疫检查点抑制剂有反应，”谢福克-拉特克博士说。“但这种反应并不持久。”

由于这些结果在今年6月的美国临床肿瘤学会会议上公布，美国食品和药物管理局已经批准埃尔达非替尼作为转移性尿路上皮癌的突破性治疗指定。

当前erdafitinib试验

一项即将进行的III期试验(No. 2018-0027)将更明确地定义埃尔达非替尼和免疫检查点抑制剂在治疗的作用FGFR突变膀胱癌。这项试验将会登记那些患有心脏病的患者FGFR-突变转移的或不可切除的膀胱移行细胞癌，并曾接受过全身治疗。之前接受PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)抑制剂治疗的患者将被随机分配接受埃尔达非替尼或紫杉类药物化疗(标准治疗方案)。而之前没有接受过免疫治疗的患者将被随机分配接受埃尔达非替尼或PD-1抑制剂pembrolizumab。

“这次试验将帮助我们决定是否FGFR3-突变肿瘤对埃尔达非替尼或免疫疗法反应更好，”Siefker-Radtke博士说。

另一项即将进行的试验(No. 2018-0142)将研究erdafitinib在联合治疗中如何与免疫检查点抑制剂相互作用，可能通过允许更多的免疫细胞进入肿瘤。II期试验的患者将单独或与PD-1抑制剂JNJ-63723283联合使用埃尔达菲替尼。

“我们将观察埃尔达非替尼的使用是否会改变肿瘤环境，使其对免疫检查点抑制更敏感，或许还会产生协同效应，”Siefker-Radtke博士说，他将是这两项试验的主要研究者。

b - 701

目前尚不清楚泛fgfr抑制剂(如埃尔达非替尼)或FGFR3特异性抑制剂是否会为患者提供更有效的治疗策略FGFR3-突变型膀胱癌，因为随着更多FGFR同型被抑制，毒性作用可能增加。为了阐明更具选择性抑制剂的潜力，一项正在进行的IB/II期试验(No. 2017-0580)将确定选择性靶向FGFR3的制剂的安全性和有效性。对于局部晚期或转移性尿路上皮癌伴或不伴的患者，B-701可单独使用或与pembrolizumab联合使用FGFR3突变。

B-701试验与埃尔达非替尼试验一样，都是由谢福克-拉特克博士领导的。她说:“只有通过做这些试验，我们才能了解对安全和有效的治疗是否需要抑制泛fgfr或抑制FGFR3。”

未来的可能性

尽管像erdafitinib这样的泛fgfr抑制剂以及像B-701这样更特异性的FGFR3抑制剂已经被开发用于晚期膀胱癌，但它们的应用最终可能会扩展到早期疾病。Siefker-Radtke博士说，如果这两种药物在对抗膀胱癌方面继续表现出活性，那么对于那些早期疾病可能需要切除膀胱的患者来说，这两种药物都可能成为一种新的选择。她补充说，“也许埃尔达非替尼或B-701能让患者的膀胱保持更长时间，或阻止肿瘤转化为更严重的疾病。”

欲了解更多信息，请致电713-792-2830或致电Arlene Siefker-Radtke博士asiefker@mdanderson.org。要了解更多关于MD安德森临床试验，请访问www.clinicaltrials.org并根据癌症类型、治疗方法、医生或试验编号进行搜索。

OncoLog， 2018年7月，第63卷，第7期