免疫手段

回到1977年，詹姆斯艾莉森抵达德克萨斯州史密斯维尔的MD安德森的科学园，有一个痒的东西来发现新的东西。这是音乐爱好者，口琴演奏科学家的第一个教师位置，他很高兴地靠近奥斯汀，他最喜欢的城市。

没有办法知道那么，但艾莉森对免疫系统的初步研究乐动体育LDsports中国MD安德森为2012年返回的归还奠定了基础，作为免疫检查点封锁的父亲 - 一种治疗癌症的完全新的方式，这会产生前所未有的结果。

由于他的临床合作者，他幸运的是，幸运的是，符合他的药物IpilemimeAb（Yervoy®）保存的一些人，这是第一批改善先进黑素瘤患者的生存。根据美国癌症社会预测，该病将在2014年杀死9,700多人。

其中一个最戏剧性的故事属于洛杉矶的原始阶段I临床试验患者。

“患者只是想要长时间才能看到她的少女毕业于高中，”艾莉森说免疫学。“那是那是14年前的。她曾经看到他们去大学，去研究生院，开始自己的家人并在他们的职业生涯中建立......”他的声音落下了他的眼睛。“我会谈论他们的情感。这就是它的全部。”

成功背后的基础科学

“吉姆有很大的科学直觉，他顽固 - 或者可能持久是一个更好的词。他告诉你他的想法，”帕特里克·胡,医学博士艾莉森说，吉姆说。

“他有远见，看到研究通过一个范式改变治疗策略，”Hwu说乐动体育LDsports中国黑色素瘤医学肿瘤学她是艾利森在科学和音乐方面的合作者。“我真的很感激他为我的病人所做的一切。”

随访研究表明，IPILIMIMAB临床试验中患者的前所未有的22％的晚期黑素瘤患者存活至少四年。同时，检查点封锁正在扩展以治疗其他癌症，以及癌症免疫疗法的杂志2013年的突破。

当他11岁时，艾莉森失去了母亲去淋巴瘤，一个兄弟后来前列腺癌他自己却活了下来。

“我的家人从癌症的蹂躏中遭受了很大损失，因此癌症治疗一直在我的脑海中，”他说。

“但我没有出发出现癌症治疗。如果我有，我可能会错过一些重要的东西，因为我们发现的目标不是肿瘤，它是在T细胞上，”Allison说。“检查点阻断只出现为癌症疗法，因为我们首先揭示了T细胞的基本科学和生物学，免疫系统的主要攻击细胞。这是一种典型的例子，了解基础科学如何导致新的疾病治疗。”

2012年11月的Allison回到MD安德森，来自德克萨斯州预防和研究所的癌症预招募1000万美元乐动体育LDsports中国MD安德森艾利森说，该项目在科学和临床能力方面是无与伦比的。

"Immunotherapy is the most exciting and promising area of cancer research today, and its potential is just beginning to be realized," says MD Anderson President Ron DePinho, M.D. "We’re proud to have Jim leading our efforts to expand and hone this approach as executive director ofMD Anderson的月亮射击计划免疫疗法平台“艾莉森在多年来遇到了很多免疫治疗的反对者，承认了Depinho致力于推进治疗的承诺。

“罗恩是第一个说'我们真的进入这个大的癌症中心领袖，”他说。“没有他，我不会在这里。”

第一站：史密斯维尔的科学园

差不多40年前，来自加利福尼亚拉霍纳拉霍亚的着名智慧诊所和研究基金会的博士生博士和研究基金会，艾莉森正在寻找他作为科学家的第一份工作。乐动体育LDsports中国

休斯顿的一个朋友向他介绍了史密斯维尔一个新的MD安德森项目，这是一个研究癌症病因的研究中心。乐动体育LDsports中国对艾利森来说很重要的是，史密斯维尔就在奥斯汀的东南部。

“我在爱丽丝长大，这是一个非常小的德克萨斯州，”艾莉森说。“德克萨斯州大学的夏季科学课程，从中学开始，继续通过高中，很有趣，鼓舞人心，智力的生命生活。”

16岁时，他注册了UT-Austin，最终赢得了生物科学的博士学位。一路上，他浸透了这个城市的学术能源和音乐界。

在拉霍亚，他曾在一个乐队里吹过口琴，有一次还骗进了为德州同胞威利·纳尔逊举办的白金唱片庆典。后来，尼尔森问他晚上可以去哪里挑选演奏曲目，艾莉森载着尼尔森和另外两名音乐家去了他常去的地方——斯汀aree。

“当我们到达时，我的一位朋友正在唱着'蓝眼睛在雨中哭泣'。他只是关于Gagged.Willie Sang那首歌稍后，我开始玩口语，“他回忆起。

艾莉森说，他加利福尼亚州的一部分留得很有趣，但“我喜欢奥斯汀并想回来。”

于是，他收拾行装，驱车前往史密斯维尔，询问一份工作。他成为了科学园雇佣的第六个人，一个生物化学的助理教授。他最初的研究是利用免疫系乐动体育LDsports中国统的成分——抗体——来了解肝癌。

但Allison受到免疫系统本身的兴趣;追溯到他作为本科生进行的鼠标研究。

“免疫反应的复杂性和多样性让我着迷，”他说。

T细胞点火开关

“艾伦里奇，我的朋友和研究生院的同事，学习T细胞有很多乐趣，”他回忆道。“她敦促我进入他们，最近被发现并被清楚地理解。”

今天Richie，史密斯维尔的分子致癌教授是T细胞和胸腺的开发专家 - 胸骨后面的器官，这些白色血细胞成熟。

“不知何故，我说的是他对T细胞的兴趣，但我不记得细节，”Richie说。“我很高兴它确实如此，因为他彻底改变了这个领域。

“从他最早的日子来看，他总是在前沿，”她说。“他从不害羞或被共同的智慧或现有方法推迟，当他发现证据时挑战他们。他坚持不懈 - 他绝对不会放弃。“

当时的大神秘是T细胞抗原受体。没有人知道它是什么，“Richie说。“呈现本身的知识挑战呼吁吉姆。”

T细胞似乎以一种需要它们识别抗原的方式起作用 - 例如 - 例如 - 被激活并攻击入侵者。乐动体育LDsports中国鉴定T细胞抗原受体的研究已经缺乏确实证明，一些科学家认为它可能不存在，这是一些其他机制的缺乏。

艾莉森回忆起一本研究生水平的免疫学教科书，书的结尾是给刚起步的免疫学研究人员的一些建议:“不要试图寻找T细胞抗原受体，因为它比任何其他东西都毁掉了更多的职业生涯，浪费了更多的时间。”乐动体育LDsports中国

“所以我们撕掉了这一页，因为我们想到了我们已经拥有它，或者至少是抗体的，所以将其粘在我们实验室的墙上。”

在1982年的免疫学杂志中，Allison及其同事鉴定了仅涉及特定类型的淋巴瘤细胞的抗体。其特异性是一个惊喜 - 它没有与任何其他淋巴瘤细胞系或正常的脾，胸腺，淋巴结或骨髓组织连接。

他们倾向于他们的生物化学专业知识，以确定保持抗原的淋巴瘤细胞表面上的潜在蛋白质结构。然后他们在其他类型的细胞表面上寻找类似的蛋白质，仅在T细胞和它们的前体细胞上发现它们，但不在更好地已知的免疫系统B细胞或骨髓中。

他们的发现表明，这种蛋白质复合物组成了T细胞特异性的表面结构，具有恒定区域和可变区域，是长期寻找的多功能T细胞抗原受体的理想角色。

出版后，邀请了年轻科学家参加了戈登免疫学会，这是该领域领导研究人员的精英会议。乐动体育LDsports中国细胞中的一个主要纸张很快就确认了艾莉森的团队建议的。

“T细胞抗原受体是免疫反应的点火开关，”Allison解释说。但光靠它还不足以完全点燃免疫系统

CD28：天然气踏板

下一步是鉴定负责T细胞抗原受体的基因，当时MD Anderson根本没有用于此类研究。乐动体育LDsports中国Allison在IRV Weisman实验室参观了斯坦福的斯坦福教授，这是一位曾在MD安德森发表演讲的领先科学家，这些科学家们已经将Allison的思想放弃了研究可能性。乐动体育LDsports中国

当它发生时，其他科学家击败了他们的基因。在旧金山湾区时，Allison在加州大学伯克利分校做了一次邀请演讲，给人留下了深刻的印象。他很快就被招募到那里领导免疫学部门。

1984年离开MD安德森很难。

“史密斯维尔有很多原因，”艾莉森回忆道。“我没有行政职责，我没有教学，我一直都在科学。有一个伟大的团队，良好的支持和一些国家卫生机构。

“我拥有一所房子和18英亩的丢失的松树区，每天都要穿过树林（科学园位于Buescher State Park），奥斯汀的房子。”

在伯克利，艾里斯将注意力转向称为CD28的T细胞表面的分子。然后，研究人员知道乐动体育LDsports中国呈现给T细胞的抗原不足以激活它，并且CD28似乎是一种良好的候选者作为共刺激分子。

在《自然》杂志上发表的一项研究中，艾利森和他的同事们表明，CD28与抗原受体交联，一旦被激活，就会引发免疫反应，就像点火后踩油门推动汽车一样。

CTLA-4：制动器

法国科学家发现了另一种T细胞表面蛋白，他们将其命名为细胞毒性T淋巴细胞抗原4，简称CTLA-4。由于CTLA-4与CD28非常相似，被相同的结合分子激活，最初的想法是CTLA-4是另一个共刺激因子。

艾利森的研究，以及芝乐动体育LDsports中国加哥大学的杰夫·蓝石博士所做的额外工作表明，情况并非如此。1994年7月，他们在另一次Gordon会议上展示了CTLA-4抑制免疫反应的数据。随后，他们发表了论文，证明了在老鼠身上的效果。

“CTLA-4与抗原受体和CD28交叉连接，因此制动器同时激活，以帮助确保免疫应答不会继续，破坏健康的细胞，”Allison说。

几十年来，研究表明，活化的乐动体育LDsports中国T细胞通常渗透肿瘤，表明活化的免疫反应，但一个不足以克服癌症。它发生了亚译中的是，CTLA-4检查点可能正在关闭那些免疫反应，并且阻断它可能会使T细胞更有效地发现和杀死癌症。

1995年使用针对CTLA-4的抗体的鼠标实验使艾莉森立即重复。他不知道所有与结肠癌的小鼠都已经用抗体对CTLA-4进行治疗。所有发达的肿瘤，但在第三周，显着的差异发展。对于一些，肿瘤生长缓慢，然后停止，肿瘤完全离开，而其他人则迅速进展。

当六周后实验未粘连，10个处理的小鼠中的九个是细，所有未经处理的死亡都已经死亡。这些结果在各种癌症中重复，包括黑素瘤。

“我想，”我们需要尽快给人们，“”艾莉森说。

毒品批准的速度慢

将艾利森的CTLA-4抗体转化到诊所是一项令人沮丧的工作，所以他传奇般的坚持变得至关重要。他在两年的时间里把它卖给了12家公司，没有一家感兴趣。

有些人被吓倒了，布里斯托尔 - 迈尔斯squibb对CTLA-4的另一抗体进行了专利。其他人嘲笑另一种免疫疗法的想法 - 一个由早期疗法困扰的田野，这些疗法并没有接近达到他们的炒作。

最后，一家小公司授权该专利，并试图失败，使小分子药物阻断制动器而不是使用抗体，即他和同事艾伦·克隆人。该项目停滞不前。

“它很丑陋。我试图回来，“艾莉森说。

1998年，一个名为Medarex的小生物技术购买了药物权利，并使人抗体成为CTLA-4。早期临床试验被认为失败后肿瘤造成三个月的治疗后 - 通常的新化疗的常规临床试验标准 - 在一些患者中，肿瘤似乎生长。

幸运的是，参与临床试验的医生们指出，许多患者在三个月后显示肿瘤收缩，并继续远远超过后期黑色素瘤的预期生存期。事实证明，这些患者的免疫应答有时会缓慢开始。

Bristol-Myers于2009年以24亿美元的价格购买了Medarex，通过临床试验，高级IPILIMIMAB，最终在成功的第三阶段研究中，最终导致2011年的FDA批准。与此同时，艾莉森于2004年迁至纽约纪念斯隆肯特队主管免疫学努力，并与在那里进行临床试验的临床医生合作。

改善整体生存

已经鉴定了八种其他免疫检查点或共刺激分子，并阻止PD-1检查点目前正在推进临床试验。

当FDA批准转移性黑色素瘤的IPILIMIMAB时，它引用了传统的成功措施：中位数的总生存率增加了四个月（一半治疗患者的一半残留的患者）。

但这不是肿瘤学家对药物兴奋的东西和检查站封锁方法。当IPILIMIMAB工作时，它适用于长时间 - 完全缓解或疾病，因此为曾经面临疾病某些死亡的患者的生命恢复正常。这是一种不仅仅是用于转移性黑色素瘤的罕见结果，而且对于任何类型的固体瘤蔓延到其他器官。

“到目前为止，长期随访表明，一旦患者在三年内幸存下来，如果他们在那之后死亡，那就是黑色素瘤以外的东西，”艾莉森说。

尚未解决的重要奥秘之一是为什么药物对更多患者不起作用。测试新组合是一个令人兴奋的区域，是发现新的检查点和共刺激分子，以及开发药物以解决它们的刺激分子。乐动体育LDsports中国MD Anderson的研究解决了所有这些。

五家制药公司签署了合作协议安德森的免疫疗法平台开发新药。

Allison指出，MD安德森的优势之一是能够进行创新的临床试验，包括测量科学终点。

这些协议由Padmanee Sharma，M.D.，Ph.D.，培养医学肿瘤学副教授开发，允许患者同意用免疫疗法进行预设治疗。这允许在除去肿瘤后对药物的分子效应进行深入分析。

这种方法使Sharma能够发现称为ICOS的蛋白质的激活增加了IPILIMIMAB的有效性。然后在小鼠模型中将这种共刺激分子及其效果的细节。ICOS激活现在正在通过Allison和Sharma共同创立的公司Joubs Riverapeutics探索了现在正在探索的。

“癌症的免疫疗法真的刚刚开始，”艾莉森说。“随着我们了解更多和发展免疫治疗药物组合，我们可以开始在许多患者中思考治疗癌症。MD Anderson是一种免疫疗法卓越中心，将成长，改善和贡献这一原因。“

一个终身饥饿的知识

知识一直是艾莉森的奖励，回到童年时代。

“我一直想知道事情是如何工作的。我的父亲是德克萨斯州阿丽斯的一位医生，所以我非常好看是医生的样子。作为医生，你不能犯错误，“艾莉森说。

“科学家的工作是生成和测试假设，大部分时间都是错误的，否则答案是显而易见的。所以你回去做另一个实验，“艾莉森说。“科学家只需要一些时间 - 最好是关于重要的事情。”

艾利森在重要的事情上总是说对了，各种荣誉纷至沓来——包括2013年4月以来的7项重大奖项。

最近给予艾莉森的着名奖项：

• 《经济学人》2013年生物科学奖
• 生命科学的突破性奖，这承认工作延伸人类生活的研究人员，价值300万美元乐动体育LDsports中国
• 2014年加拿大吉尔德纳国际奖，旨在识别开创性医学发现
• 2014年Szent-Györgyi癌症研究基础癌症研究进展奖乐动体育LDsports中国
• 从美国癌症研究和癌症研究所的美国癌症免疫学中就职AACR-CRI LLOYD J.旧奖。乐动体育LDsports中国它以纪念纪念而被命名为免疫学拖着手机。
• 当选为美国协会为癌症研究学院的研究员乐动体育LDsports中国
• 2014年唐生物制药科学奖