使化疗成为历史的药物

凤凰城的心脏病专家马文·帕德尼克(Marvin Padnick)来找他，希望找到一个不涉及化疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)恶化的答案MD安德森2012年，在妻子的建议下。

“ibrutinib的临床试验还有最后一个机会，”他回忆道。“幸运的是我。”

当时，依罗替尼是为CLL，已通过联合化疗和抗体利妥昔单抗取得了一些成功治疗的白血细胞的癌症的有前途的实验性靶向治疗。

“对我来说，依鲁替尼是一种神奇的药物，它救了我的命。现年69岁的帕德尼克现在是俄克拉荷马州一家医院的心脏病科主任。

帕德尼克放弃了对高级慢性淋巴细胞白血病的不安和恐惧，转而采用一种包括每天在跑步机上跑3-6英里，以及在工作中忙碌而令人满足的日子的生活方式，他已经忘记了帕德尼克是一名癌症患者的事实。

“我忘了我有这个病，”他通过电话说，在他的途中去接他的妻子迪，一个晚餐约会。“唯一的提醒是，当我去MD安德森常规血液检查，每三个月。”这与依罗替尼的3粒，每天他需要。

现在，更多的病人有了这样的选择。今年2月，美国食品和药物管理局(fda)加快批准了这种现在被称为Imbruvica的药物，用于先前治疗过的CLL患者。

点击图片学习“Jan Burger医学博士和Susan O 'Brien医学博士，
解释CLL治疗的进展(第1部分)”

一个激动人心的时刻治疗CLL

“在其他治疗失败后，Ibrutinib对患者产生持久的反应，而且毒性很小。主要的副作用是轻度腹泻，通常会随着时间的推移而缓解，”医学博士Susan O 'Brien说，她领导了该药物的第一阶段临床试验。

白血病教授O 'Brien和MD Anderson的同事在将这种由Pharmacyclics, Inc.开发的药物用于临床试验方面发挥了重要作用，并帮助解决了ibrutinib最初效果的一个谜题，该谜题似乎令人担忧。(稍后会详细介绍。)今天，他们继续进行高级临床试验，包括通过MD安德森的登月计划进行的联合试验。

“这是一个激动人心的时刻，ibrutinib和其他药物在临床试验中提供了新的方法，使我们摆脱对化疗组合的依赖，”奥布莱恩说。

一个重要的优点是依罗替尼不抑制骨髓生产的正常血细胞如红细胞，血小板和抗感染的白细胞。CLL已经这样做，暴露患者潜在致命性感染和出血。化疗也可以加重这种影响，被称为骨髓抑制。

即使是成功的药物治疗方案，如氟达拉宾环磷酰胺-利妥昔单抗(FCR)组合，也是在阿尔伯塔研发的MD安德森现在考虑照顾的CLL标准，是很困难的老年患者耐受。化疗也提出以后发展其他癌症的患者的风险。

“我们现在的目标是消除治疗CLL的化疗需求，”白血病教授、治疗CLL的先驱者迈克尔·基廷(Michael Keating)医学博士说。

CLL是最常见的成人白血病，是一种免疫系统B细胞(通常产生抗感染抗体的白细胞)的恶性肿瘤。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2014年将有15720个新病例被确诊，约4600人将死于慢性淋巴细胞白血病。

依罗替尼块布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），B细胞受体信号传导的重要组成部分。在这样做时，它破坏了许多对于CLL细胞的存活和生长的重要分子信号的网络。

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解释在CLL治疗进展（第2部分）

高响应率，低疾病进展

去年12月，O 'Brien报告了一项涉及140例CLL患者的临床试验，该试验显示，88%的先前接受过治疗的患者和86%的最初接受过药物治疗的患者仅ibrutinib产生完全或部分反应。30个月后，76%的患者仍在服药，而且没有任何病情进展的迹象。

在一项由白血病副教授、帕德尼克的肿瘤学家、医学博士简·伯格(Jan Burger)领导的临床试验中，将该药与抗体利妥昔单抗(rituximab)结合使用，将应答率提高到95%。在18个月时，40名患者中78%的人没有进展。

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医学博士苏珊·奥布莱恩解释了
慢性淋巴细胞白血病的治疗。(二中的二)

使CLL细胞不再躲藏

CLL发展缓慢，往往是几年前监控高白细胞计数等指标指向需要治疗。

令人担忧的是，在I期试验早期登记的患者在服用依鲁替尼后，白细胞计数增加。奥布莱恩说:“这通常是疾病进展的迹象，会导致病人停药。”

但也有一些抵消作用的临床观察，不鼓励仓促下结论。

“CLL细胞在淋巴结内积聚，所以这些病人有很多肿胀，特别是在脖子周围，”O 'Brien解释说。随着白细胞计数的增加，肿胀的淋巴结开始消退，病人报告感觉好些了。最终，白细胞数量开始下降。

伯格进行了实验室研究，阐明了当时的情况。

“Ibrutinib将白血病细胞从骨髓、淋巴结和脾脏清除到血液中，在那里它们失去了从周围组织获得的支持，慢慢死亡，”伯格说。“CLL细胞通常是长寿的，即使没有生存信号。”

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讨论CLL治疗的进展。

快速反应

当依鲁替尼引起的生长信号中断缓慢地发挥作用时，血细胞计数和骨髓受累可能需要几个月的时间才能恢复正常。一些CLL细胞缺乏某些基因突变的患者反应更快。帕德尼克显然是其中之一。

帕德尼克说:“我开始服用依鲁替尼时，我的脾脏比以往任何时候都大，不到一周，它就开始缩小，一个月后，我就完全感觉不到它了。”“我的白细胞数量在一个月内从15万个(正常情况下)上升到5000个(正常情况下)。在治疗期间，我没有任何副作用，也没有耽误一天的工作。”

这与他在亚利桑那州接受化疗的经历形成了鲜明的对比，化疗让他失业了三个月，并一度因为对其中一种药物的过敏反应而住院。

看起来像服用了类固醇的举重运动员

像鲍勃·怀特这样的病人可能永远都不会知道接受化疗和利妥昔单抗联合治疗是什么感觉。

这位来自沃斯堡地区的退休石油工程师直接参与了第二阶段的试验，该试验是在先前接受治疗的患者取得显著疗效后，为先前未接受治疗的患者增加的。

“我的淋巴结肿大得连19号的衬衫都扣不上，而我通常穿17号的。”我看上去就像一个服用了太多类固醇的举重运动员，”怀特回忆道，他指的是2011年他开始服用依鲁替尼(ibrutinib)的时候。

他的经历比帕德尼克更为典型。怀特的白细胞计数从每立方毫升血液6万到10万，但两周内他的淋巴结开始萎缩和软化。他有些疲劳，这是由于红细胞计数低和腹泻引起的，他用伊莫顿把腹泻赶走了。

到了10月，随着白血球数量的下降，他的贫血症状有所缓解。到2012年春季，他的细胞计数正常，到2013年秋季，他的骨髓中只有4%的CLL细胞可检测到，低于40%。

“我们花了大约半年，但对于像我这样的病人，谁是另有身体健康，服用该药物本身就好了，哪怕它需要半年或一年，真正做它的事，”怀特说。

CLL登月推进事业

迄今为止，ibrutinib几乎没有带来完全的缓解。这种药物能抑制CLL，但目前还不能治愈它，伯格报道。然而，服用依鲁替尼/利妥昔单抗组合的患者的完全缓解率正在上升。O 'Brien怀疑，随着时间的推移，随着ibrutinib慢慢地破坏CLL细胞和患者随访时间的延长，将出现更彻底的缓解。

新药正在研制中。Idelalisib阻断了一种称为PI3K的不同的分子通路。O 'Brien参与领导了一项联合使用利妥昔单抗与单独使用利妥昔单抗的药物的临床试验，该试验针对那些没有资格进行化疗联合治疗的严重预处理CLL患者。

结合得如此出众的临床试验早期的数据分析后，在十月停止。

CLL被选为MD安德森的登月计划之一，该计划旨在大幅降低癌症死亡率。去年12月，Burger领导了一项新的联合试验，将ibrutinib与ibrutinib +利妥昔单抗相比较，研究了208例以前接受治疗的CLL患者。

患者的CLL细胞的基因组分析将在治疗前和治疗期间进行，并在其产生耐药性时进行，以揭示疾病在治疗期间的变化。

汉堡和他的同事试图通过研究，其中白血病成为耐依罗替尼的情况下保持领先CLL的。“我们需要识别和理解这些机制，使我们能够开发方式，因为它产生战胜的阻力。”