2015年8月12日
使免疫系统对抗转移性乳腺癌
由布莱恩的资料
尽管近几十年来乳腺癌的治愈率稳步上升，但复发或转移性疾病仍然难以控制。为了对抗转移性乳腺癌和预防高危原发疾病的复发，研究人员乐动体育LDsports中国MD安德森癌症中心正在使用各种技术来增强身体的免疫系统。许多这些疗法的临床试验已经在进行中。
外科肿瘤学副教乐动体育LDsports中国授Elizabeth Mittendorf博士说，最近的研究发现激发了人们对免疫疗法在乳腺癌治疗中的作用的兴趣。她说:“很长一段时间以来，人们都不认为乳腺癌是免疫原性的。”“但过去两年公布的数据显示，乳腺肿瘤中存在免疫细胞，包括T细胞。这表明乳腺肿瘤确实会产生免疫反应。”
在治疗其他类型癌症的免疫疗法上的突破鼓励了对其用于治疗乳腺癌的研究。乐动体育LDsports中国乳腺癌医学肿瘤学教授努哈德·易卜拉欣(Nuhad Ibrahim)医学博士说:“对癌症免疫学的了解进展得非常快。”“在乳腺癌方面，我们还没有像最近在黑色素瘤和前列腺癌免疫治疗药物和疫苗方面取得的成功那样取得突破，但已经有了明显的进展。”
这些线索鼓励研究人员探索多种途径。乐动体育LDsports中国乳房肿瘤医学主席Debu Tripathy医学博士说:“尽管我们一直着迷于促进免疫系统，但对于干扰素或白细胞介素-2等较老的免疫疗法，一直没有足够的反应来帮助乳腺癌患者。”“但随着治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法的进步，我们终于跨过了这个门槛。”
疫苗
Anti-MUC1疫苗
易卜拉欣说:“对转移性乳腺癌患者进行疫苗免疫治疗的早期研究并没有达到提高总体生存率的主要目标，但我们从这些研究中学到了很多东西。”易卜拉欣领导了一项唾液酸- tn -小孔帽状血色素苷(STn-KLH;也被称为Theratope)疫苗。STn-KLH疫苗来源于MUC1，一种表达于大部分乳腺癌细胞表面的粘蛋白。该研究未能达到延长转移性乳腺癌患者无进展生存期的目标。然而，在一项事后分析中，该疫苗似乎改善了以前用它莫西芬治疗过的患者的生存结果。
易卜拉欣最近与美国国家癌症研究所合作完成了一项抗muc1、抗癌胚胎抗原疫苗联合共刺激分子和多西他赛的试验。该研究报告正在接受同行评审。
选择- 822
OPT-822是一种碳水化合物疫苗，结构类似于STn-KLH疫苗。早期对OPT-822的研究表明，转移性乳腺癌患者亚群的总生存期延长，特别是当患者接受低剂量环磷酰胺治疗时。这些发现导致了最近完成登记的多中心试验。转移性乳腺癌患者接受低剂量环磷酰胺联合OPT-822疫苗、脂质佐剂OPT-821或安慰剂治疗。目前正在对结果进行分析。
E75
在乳腺癌疫苗中，进展最快的是E75 (neelipepimut - s, NeuVax)，这是一种从人表皮生长因子受体2 (HER2)中提取的肽疫苗。James Murray III，医学博士，乳腺癌医学肿瘤学教授，领导了一项小型I期临床试验，E75联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)治疗转移性乳腺癌或卵巢癌患者。虽然大多数患者产生了her2特异性免疫应答，但没有观察到抗肿瘤应答，这可能是因为研究人群中肿瘤负担较大。
曼蒂现在两个多中心试验的主要研究者E75疫苗作为辅助治疗her2阳性乳腺癌患者复发的高危:第三期临床试验,完成了登记和二期试验的疫苗+曲妥珠单抗,目前招收患者。
GP2和AE37
另外两种her2衍生的肽疫苗GP2和AE37正在一项正在进行的研究中作为辅助治疗进行研究，该研究已完成登记。GP2疫苗是由外科肿瘤学副教授George Peoples Jr.医学博士领乐动体育LDsports中国导的研究成果，它比E75具有更强的免疫原性，并能结合人类白细胞抗原(HLA)- a2和HLA- a3。AE37含有10多种氨基酸，可以对患者进行广泛的免疫刺激。临床前研究表明，AE37可显著增强her2特异性cd4阳性“辅助”T细胞。
“这两种疫苗都是安全的，能刺激免疫反应，”Mittendorf说。“AE37对三阴性乳腺癌患者的疗效最强，我们正在为这些患者开发疫苗试验。在接受曲妥珠单抗治疗的her2阳性患者中，GP2信号最强。”
E39和J65
E39疫苗衍生自叶酸结合蛋白，其在大多数乳腺癌和卵巢癌细胞的表面上表达。在MD安德森进行的研究表明，E39在卵巢癌患者中产生了稳健的免疫应答;然而，这种反应是否会使免疫系统排出并证明对策尚不清楚。为了确定使用疫苗的最佳策略，Mittendorf和她的同事已经开始在MD安德森开始临床试验，其中乳腺癌或卵巢癌患者接受E39和J65，在各种计量时间表上进行E39的减毒版本。随机分配患者根据三个方案之一进行每月注射：六次注射E39，3次注射e39，其次是J65的三种，或三次注射J65，然后是E39中的三个。
免疫抑制剂检查站
相对较新的类的药物抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原免疫检查点——4 (CTLA-4)程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和PD-1配体(PD-L1)——延长转移性黑色素瘤患者的生存,被发现是有效的对其他类型的癌症,包括乳腺癌。
詹妮弗·利顿，医学博士，乳腺癌医学肿瘤学副教授，一直是抗pd -1和抗pd - l1抗体的早期试验的研究员，以及两项在转移性乳腺癌患者中结合抗ctla -4抗体和抗pd -1抗体的试验。利顿说:“我们在其他乳腺癌治疗中没有看到大量的反应，但少数有反应的患者有持久的反应。”“在几个全国性的试验中，我们有三阴性乳腺癌患者，他们的反应持续了多年。”
Tripathy说，检查点抑制剂在三阴性乳腺癌患者中的疗效尤其令人鼓舞，因为这些患者的治疗选择有限。三阴性乳腺癌往往比其他乳腺癌亚型有更多的基因突变，这些突变产生异常或过表达的蛋白，可能为免疫治疗提供靶点。
特别值得关注的是抗pd - l1抗体MPDL3280A与纳米白蛋白结合紫杉醇在三阴性乳腺癌患者中的临床试验，这些患者对初始标准新辅助治疗无效。利顿是这项试验的首席调查员，他说，这项试验是一项新的MD安德森识别标准化疗无效的癌症患者并提供替代治疗的程序。
乐动体育LDsports中国研究人员还计划进行一项大型试验，将抗pd -1抗体pembrolizumab作为三阴性乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者在新辅助化疗后乳腺或淋巴结中残留有肿瘤细胞。“这些患者有更高的风险发展为转移性疾病，并死于他们的疾病，”Tripathy说。研究中的患者将被随机分配到标准的随访治疗中，伴或不伴派姆单抗。
此外，一项pembrolizumab的临床试验将很快开始纳入炎症性乳腺癌患者，这是一种罕见但具有侵袭性的疾病。这项试验的目的是确定pembrolizumab是否能维持由标准护理化疗启动的抗肿瘤免疫反应，由乳腺癌医学肿瘤学教授、摩根韦尔奇炎性乳腺癌项目执行主任Naoto Ueno医学博士领导。
尽管检查点抑制剂在乳腺癌患者中的生存效果仍然很大程度上是未知的，但Litton是乐观的。“我认为我们只是触及了表面，”她说。“我认为，我们将看到不同免疫疗法的组合，以及如何在更大比例的乳腺癌患者中触发免疫反应。”
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