多肽抗体攻击MDSCs而不伤害重要细胞

根据自然医学在线发表的一篇文章，通过用肽在临床前实验中耗尽其他重要细胞和收缩肿瘤来抑制免疫应答的难以捉摸的细胞来抑制免疫反应的方法。

“我们已经知道这些细胞阻止了十年的免疫反应，但没有能够关闭他们缺乏确定的目标，”纸张的高级作者，Larry Kwak，M.D.，Ph.D.淋巴瘤或骨髓瘤和主任癌症免疫学研究中心乐动体育LDsports中国在MD安德森癌症中心。

在肿瘤周围的微环境中大量发现称为霉菌衍生的抑制细胞（MDSC）的细胞。用骨髓中的其他血细胞产生，它们干扰T细胞的活化和增殖，免疫系统的攻击细胞。

“这是第一次在这些细胞上展示了一种分子，它允许我们制造抗体，在这种情况下是一种肽，并与它们结合，然后去除它们，”Kwak说。“这是一个全新的免疫治疗靶点。”

MDSCs已经在小鼠模型中被证明可以加速癌症的进展和转移。

郭教授虽然开发出了利用免疫系统攻击肿瘤的抗癌治疗疫苗，但由于MDSCs等抑制免疫反应的因素，其效果受到了影响。“将癌症疫苗提升到另一个水平的关键是将它们与免疫疗法靶向肿瘤微环境，”Kwak说。

由Kwak和他的共同发现者，淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin博士开发的肽抗体，可以清除小鼠血液、脾脏和肿瘤细胞中的MDSCs，而不与参与免疫反应的其他白细胞或树突状细胞结合。

Kwak说:“这真的很令人兴奋，因为它对MDSCs的特异性如此之强，我们预计即使有副作用，也很少。”该团队正在努力开发同样的目标用于人类。

追踪目标

在没有候选目标的情况下，该团队采用了一种客观的方法，将多肽噬菌体库应用到MDSCs上，这使得大规模筛选结合在MDSCs表面的候选多肽(氨基酸短序列)成为可能。

从MDSCs中收集的噬菌体/多肽进行扩增、富集，然后进行测序以确定优势多肽。研究小组发现了两种标记为G3和H6的细胞，它们只与MDSCs结合。其他候选细胞被排除，因为它们也与其他类型的细胞相连。

它们使两种肽融合到一部分小鼠免疫球蛋白中以产生实验性的“粉刺”。两种肽均涉及两种类型的MDSC - 单核细胞白细胞，哪种吞噬大型异物或细胞碎片，以及装载颗粒状的粒细胞白色细胞。

研究人员乐动体育LDsports中国用两种肽体分别治疗患有两种胸腺肿瘤的小鼠，一种对照肽体和一种抗Gr-1的抗体。在两种肿瘤模型小鼠的血液和脾脏中，G3和H6肽体清除两种MDSC，而Gr-1抗体仅对粒细胞性MDSC起作用。

两种栓塞也淹没了两种类型的胸腺肿瘤和淋巴瘤小鼠血液和脾脏的MDSC。

缩小肿瘤，识别警报

为了看看MDSC枯竭是否会阻碍肿瘤生长，他们每隔一天用肽肿瘤治疗小鼠两周。用PEP-G3或PEP-H6处理的小鼠具有肿瘤，其肿瘤约为用对照或GR-1抗体处理的小鼠的大小和重量的一半。

通过对MDSCs表面蛋白的分析，发现S100A9和S100A8可能是这两个肽体的结合靶点。它们是S100蛋白家族的成员，被称为alarmins，在炎症反应中作为危险信号释放到细胞外。

Kwak说，MDSCs阻断免疫反应的机制还没有明确的特征，因为缺乏靶向方法，很难研究它们。

Kwak和他的同事们正在努力将他们的发现扩展到人类MDSCs。

一种称为免疫检查点抑制剂的新类药物嵌段在T细胞上阻断分子，其关闭免疫应答，从而释放免疫系统攻击肿瘤。这些药物的第一个Ipilimumab（Yervoy®Å）被联邦调节剂批准治疗先进的黑色素瘤。这是唯一有史以来延长那些患者生存的药物。

“免疫检查点封锁很大，”克沃克说。“出现了戏剧性的反应率，但这些药物也有副作用。目标MDSC可以提供释放免疫系统的额外方法。“

与Kwak和第一作者秦合著的Beatrisa Lerman, Ippei Sakamaki, M.D, Ph.D.， Wei, Ph.D.， Soungchul Cha, Ph.D.， Sheetal Rao, Jianfei, Ph.D.， and Qing Yi, M.D, Ph.D.， all Lymphoma/Melanoma;黑素瘤医学肿瘤学的Yared hailmichael博士和Willem Overwijk博士;免疫学博士Roza Nurieva;干细胞移植和细胞治疗的Karen Dwyer博士和Johannes Roth博士;都与癌症免疫学研究中心有关。乐动体育LDsports中国勒曼是德克萨斯大学生物医学科学研究生院的一名研究生，该研究生院是MD安德森和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的联合项目。

这项研究的资金由美国国立卫生研究院乐动体育LDsports中国国家癌症研究所的MD安德森淋巴瘤卓越研究专项计划提供(P50 CA136411)。