长链非编码RNA在三阴性乳腺癌牵连

即不编码蛋白质的RNA的切片管理扼杀肿瘤抑制基因和破坏细胞机制标志癌细胞进行破坏免疫系统。

本月写作在自然免疫学，在MD安德森演出由科学家领导的一个小组长，非编码RNA（lncRNA）称为LINK-A是三阴性一个潜在的治疗靶点乳腺癌。

在疾病的独立开发的小鼠模型工作中，研究小组发现，抑制LINK-A恢复机体免疫功能，阻碍肿瘤生长。它在肿瘤的存在也可以作为免疫检查点封锁治疗的生物标记物。

“我们认为，这些研究结果证明成功的具体lncR乐动体育LDsports中国NAs作为乳腺癌的发生和发展癌基因不可或缺的作用，并强调了潜在的lncRNAs作为在今后的临床途径有前途的治疗目标，”共同资深作者柳青杨博士，助理教授分子和细胞生物学。

虽然科学家长期以来与非编码RNA的短的部分的工作，长RNA受到最近的研究，并且被定义为具有超过200个核苷酸的长度。乐动体育LDsports中国

该小组此前曾表明，LINK-A在三阴性乳腺癌大量表达，它的存在与不良预后相关。

大约有一半的三重阴性肿瘤的回应化疗。所述癌症缺乏治疗靶HER2和激素疗法两个靶的表达 - 雌激素和孕激素受体。只有10-18％的患者对免疫抑制剂检查站该块对免疫T细胞PD-L1和PD-1制动之间的连接。

当LINK-A是时，免疫细胞渗透下来

研究人员乐动体育LDsports中国检测了从癌症基因组图谱数据，寻找LINK-A在很大程度上不仅在乳腺癌也表达肾，卵巢，子宫的，头部和颈部，和鳞状细胞肺癌。

间的乳腺癌患者，他们发现LINK-A的水平和肿瘤的渗透之间由免疫细胞的逆相关 - 这两种抗原呈递细胞和T细胞。高LINK-A肿瘤具有低免疫细胞渗透。

分析三阴性乳腺癌患者治疗与免疫抑制剂检查站PD-1 pembrolizumab表明,无高水平的链接,特别是低表达的蛋白质参与呈现在细胞表面抗原免疫的目标。

在抗原提呈机械同样是这些至关重要的蛋白质标记为破坏由细胞的蛋白酶体 - 进一步的证据表明，LINK-A有助于肿瘤逃避免疫系统的检测。

揭开促癌途径

该团队开发三阴性乳腺癌的小鼠模型中，在乳腺组织LINK-A的诱导表达，最终发展为乳腺癌。“这与评估这些协会的强大工具为我们提供了”共同第一作者青松胡锦涛，博士，分子与细胞肿瘤学研究的科学家说。乐动体育LDsports中国

随后的实验中确定，LINK-A激活G-偶联蛋白受体途径（GPCR），其又下调环AMP（cAMP）和使其失活蛋白激酶A（PKA）。PKA枯竭之前与癌症的形成有关，但这种效果的机制是未知的。

该研究小组发现的LINK-A导致PKA灭活肿瘤抑制蛋白p53和RB被标记与泛素，蛋白酶体标记，对于破坏。RB和p53均特别是在乳腺癌抑制相比，附近的正常组织。

他们还发现，无反应pembrolizumab了PKA及其关键目标，TRIM71，保护Rb和p53和LINK-A的更高水平的较低水平。

另外,他们发现LINK-A-to-TRIM71连接会降低所有六个组件发现潜在的免疫系统的抗原peptide-loading复杂目标肽细胞内,包和传输他们通过MHC 1复杂的细胞表面,在那里他们可以触发T细胞的免疫反应。

在他们的小鼠模型中，LINK-A在肿瘤发生过程中下调了这种免疫系统机制。

潜在的乳腺癌治疗

用gpcr拮抗剂Rauwolscine或锁定连接a的核酸治疗小鼠可以减少肿瘤的发展，增加T细胞进入肿瘤的渗透。这两种药物也都稳定了抗原呈现机制。该团队正在努力推进这两种方法的临床试验。

他们的研究结果指出发展LINK-A表达的生物标志物用于治疗患者免疫疗法并作为一种药物靶点，使乳腺肿瘤对免疫检查点封锁敏感。

“考虑到缺乏可行的药物靶点,缺乏靶向治疗,和相对TNBC患者预后差,一种改进的理解三阴性乳腺癌的免疫原性,在我们的研究报告,帮助定义检查点封锁在治疗和免疫的作用提供了一个针对lncRNA-based免疫治疗组合治疗乳腺癌,”说Chunru林，博士共同资深作者和分子与细胞肿瘤学系助理教授。

Co-senior author Leng Han, Ph.D., assistant professor of Biochemistry and Molecular Biology, and co-first author Youqiong Ye, Ph.D., a post-doctoral fellow in Han’s lab, led the University of Texas Health Science Center at Houston McGovern Medical School team involved in this research.

共同第一作者陈丽川是MD Anderson/UTHealth生物医学科学研究生院的一名研究生。