2019年11月6日
免疫疗法的结合大于各部分的结合
由斯科特·默维尔
一个由诺贝尔奖得主领导的研究小组将两种类型的免疫检查点抑制剂结合在一起，激发T细胞的反应，这些反应与由两种药物单独启动的反应是分开的乐动体育LDsports中国吉姆·埃里森，ph.d.，报告发表在《国家科学院院刊》上。
管理二免疫疗法Allison说，通过单独阻断CTLA-4和PD-1检查点对T细胞分别阻断CTLA-4和PD-1检查点对癌症的免疫发作并没有预期的添加效果，艾里斯表示。
相反，这种组合极大地减少了与抗pd -1治疗相关的T细胞的存在——一种耗尽表型的细胞毒性CD8 T细胞——并将它们转化为或用激活的效应CD8 T细胞替代它们。
艾莉森说：“来自抗PD-1治疗的那些疲惫的T细胞中的许多疲惫不堪的T细胞中都不是。”“他们的数量从PD-1单一疗法下降，低于用对照治疗导致的T细胞，它们与组合中的肿瘤反应不相关。”
“所以你得到的不仅仅是两种治疗的总和，这是一种相互作用，”艾莉森说免疫学也是MD安德森的联合领导者免疫疗法平台，是机构的一部分Moon ShotsProgram®。
使用质量细胞学，研究人员用抗CTLA-4（IPILI乐动体育LDsports中国MIMAB），抗PD-1（Nivolumab）或两种药物在小鼠模型中处理后全面地分析T细胞群。黑素瘤．
结合减少耗尽的T细胞，增加活化的效应T细胞
抗CTLA-4和抗PD-1作为单独疗法的影响与研究人员的早期调查结果一致乐动体育LDsports中国报道细胞．
抗ctla -4治疗增加了PD-1、ICOS和TBET阳性的T辅助型1 (Th1) CD4效应T细胞的相对频率。这些CD4细胞是抗ctla -4治疗的抗肿瘤反应的关键，事实上，是由抗ctla -4治疗产生的队最近报道了．
同样与早期的发现一致，抗PD-1单疗法增加了细胞毒性CD8 T细胞的频率，用耗尽的表型，如在细胞上的高水平的三个检查点所指出的那样：PD-1，LAG3和TIM3。
两种药物的结合：
- 增加了活化的CD8效应细胞的频率。
- 升高了CD4效应细胞的存在，超出了单独的抗CTLA-4实现的水平。
- 降低了排出的CD8细胞水平。
所有三种治疗方法降低了调节T细胞（Tregs）的频率，抑制免疫应答。
活化的CD8效应器和CD4效应器的Metaclusters与小鼠的肿瘤减少有关。耗尽的CD8细胞的MetaCluster与抗PD-1单一疗法下的肿瘤减少有关，但不包括在组合中。
“疲惫的T细胞仍然可以对反肿瘤的反应提供积极贡献，”艾里森实验室的前博士生，现在是一位高级科学家的斯宾塞维，博士威尼斯博士说。“你可以将它们视为疲倦的细胞，产生少于其最大输出，但仍在工作。这对于了解反PD-1的工作方式非常重要。用新鲜活性效应器T细胞替换用尽的细胞可以增强整体免疫应答。“
耗尽的CD8 T细胞的可能命运
基于过去的研究，将细胞被认为是耗尽的，这些研究将该状态连接到具有高水平的三个检查点。乐动体育LDsports中国本研究未检查细胞的功能。乐动体育LDsports中国
“这就是它归结为：Zerison说，疲惫的表型CD8细胞在很大程度上消失了。”“那么，为什么这是？”
尽管存在已知的障碍物，但组合可以将排气的CD8 T细胞转化为活性效果。组合对CTLA-4的阻断可以通过允许通过其CD28蛋白重复刺激T细胞来延长功能，这通过CTLA-4的存在而被挫伤。
另一种可能的解释是，耗尽的细胞只是被活化的CD8效应子所取代。
Allison的实验室一直在临床前研究和临床样本中探索免疫检查点抑制剂的机制，以改进联合治疗。乐动体育LDsports中国
Allison说:“我们的两种主要类型的检查点封锁疗法现在已经被批准用于至少17种癌症，为大量患者提供了持久的反应，但也不能帮助其他许多人。”“我们认为，通过详细了解这些药物如何协同工作，合理地将这些药物相互结合，并与其他类型的治疗方法结合，是将免疫治疗的好处扩大到更多患者的最佳途径。”
不能从单一医疗中推断出作用机制，药效学和生物标志物。
“这些发现意味着，如果我们只知道个别疗法如何起作用，我们就不能假设我们知道如何合理地组合疗法，”魏说。“这意味着我们还有很多工作要做，才能找到更好的组合。”
需要更大和前瞻性临床研究以及更广泛的临床前调查，以进一步调查组合可能性。机械差异可能使组合治疗在抵抗单疗法的较少免疫原性肿瘤类型中更好地工作。
Allison通过设计抗体来阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）对T细胞来发明免疫检查点α的曝光领域。他的方法 - 通过治疗免疫系统来治疗癌症，而不是直接肿瘤 - 导致了药物IPILIMIMAB（YEvoy）的发展。他的开拓努力得到了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
This research was supported by a grant from the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, MD Anderson’s Odyssey Fellowship Program, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, the National Health and Medical Research Council of Australia and MD Anderson’s cancer center support grant from the National Cancer Institute (P30CA16672).