2014年6月10日
纤维组织被认为可以阻止治疗，实际上是阻止了癌症的扩散
由斯科特·默维尔
长期怀疑使胰腺癌的纤维组织实际上支持减缓肿瘤进展的免疫发作，但不能克服它，MD Anderson癌症中心的科学家报告在杂志细胞中。
“这种在胰腺癌肿瘤中丰富的支持组织并不是我们想象的叛徒，而是战斗到最后的盟友。与癌细胞的战斗是失败的，但如果没有它们的持续抵抗，进展会快得多，”研究资深作者说拉格·凯尔提，博士，M.D.，主席癌症生物学．“这就像有一辆带有弱势刹车的汽车与没有刹车的刹车。”
该团队的调查结果指出了一个潜在的新途径，用于指导治疗，包括免疫疗法，并对临床试验中有前途的组合药物方法失败提供解释。
“癌症是一种组织损伤。当我们的防御系统检测到损坏的电池发送士兵遏制和修复的破坏，”卡鲁说。“当它不能去除受损的细胞并修复受伤区域时，我们的防御性纤维化反应试图将其周围放在它周围，以遏制它并防止它传播。”
结果与临床试验失败一致
Kalluri及其同事使用了基因工程的小鼠模型，使胰腺癌中的组织修复细胞的消耗耗尽。肌成纤维细胞包含称为基质的主要部分的主要部分，也产生胶原蛋白，其用作伤口愈合和组织再生的支架。高达90％的胰腺肿瘤可以是纤维化支撑组织。
当科学家用早期或后期胰腺导管腺癌的小鼠耗尽小鼠的肌纤维细胞产生时，它们的肿瘤变得更加侵入性，激进和致命。
Kalluri说:“我们做了这些实验，认为我们可以证明肌纤维母细胞和纤维化在胰腺癌进展中的重要性，但结果完全违背了这个假设。”
由于肌成纤维细胞和胶原蛋白被认为可以阻止化疗，研究小组用治疗胰腺癌的标准治疗方法吉西他滨治疗他们的肌成纤维细胞耗尽的小鼠。该药物对病程没有任何影响或提高生存率。
这些结果跟踪了主要临床试验的主要临床试验，将肌纤维细胞耗尽药物组合为吉西他滨叫做刺猬抑制剂以治疗胰腺癌患者。当临时分析显示患者的患者患有令人惊讶的结果时，临时分析显示患者的临时分析表明患者的疾病进展较快。
“这种范式移位研究确定了刺猬抑制剂试验失败的原因，”联合作用者表示
Anirban Maitra，M.D.他是该校病理学教授和科学主任谢赫艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬胰腺癌研究中心乐动体育LDsports中国．
所有实体瘤都包括一定程度的纤维化，Maitra说，但不像胰腺癌那么多。
研究小组对53例胰腺肿瘤患者的分析显示，肿瘤肌成纤维细胞水平低与生存率降低有关。
研究结果与病理证据一致，使得肿瘤具有更多纤维化组织的肿瘤更像常见的胰腺组织，表明患者的更好预后，即使实验室实验表明这些肿瘤应该更具侵略性，Maitra说。
“这些发现也可能考虑到Imply Implicherapy的临床试验中，同时对胰腺癌的临床试验，”Maitra表示。““但这不仅仅是一个消极的研究，因为它表明这些患者可能的工作。”
而有效的方法取决于免疫检查点的封锁。
免疫系统连接
为了了解这种快速进展的原因，该团队进行了基因表达谱分析和RNA序列分析，将对照组肿瘤与肌成纤维细胞消失的肿瘤进行了比较。
抑制与肿瘤免疫相关的基因，抑制了较少的T细胞和B细胞渗透肌纤维细胞耗尽肿瘤。调节性T细胞的比例，抑制免疫应答，增加。他们发现免疫检查点CTLA-4的更大表达，其关闭免疫应答。
然后，研乐动体育LDsports中国究人员使用IPILIMIMAB进行了新的实验，该药物由共同作者开发詹姆斯•埃里森博士。，免疫学椅子，阻断CTLA-4，释放T细胞攻击肿瘤。
与未经处理的对照小鼠相比，用Ipirimalab处理以脱掉IPILIMIMAB以窒息CTLA-4的耗尽肌纤维细胞的小鼠，其平均存活率为60％，并且用耗尽的肌纤维素细胞或单独用IPILIMIMAB处理。
Kalluri指出，这些发现表明，ipilimumab可能对肿瘤纤维化水平低的患者有效。ipilimumab与hedgehog抑制剂联合治疗可能对高纤维化患者更有效。Kalluri实验室正在研究这些问题。
与Kalluri, Maitra和Allison合著的第一作者Berna Ézdemir, M.D, Ph.D.， Julienne Carstens, ph .， Xiaofeng Zheng, ph .， Hikaru Sugimoto, ph .， Christoph Kahlert, ph .，和Valerie LeBleu，癌症生物学;免疫学的Tsvetelina Pentcheva-Hoang博士，Tyler Simpson博士和Padmanee Sharma博士;基因组医学博士吴嘉琴和医学博士林达·秦;加州大学旧金山分校的哈娜·拉克莱博士和瓦莱丽·韦弗博士;田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院的谢尔盖·诺维茨基(Sergey Novitskiy)和哈罗德·摩西(Harold Moses)博士;Ana De jesus-Acosta，医学博士，巴尔的摩约翰·霍普金斯医院;波士顿麻省总医院的医学博士Pedram Heidari和医学博士Umar Mahmood。
Ozdemir，Sigumoto，Lebleu和Kahlert也与Beth Deagoness Medical Center和哈佛医学院在这项研究中隶属。乐动体育LDsports中国