胰腺癌细胞的进化选择导致化学抑制

乐动体育LDsports中国德克萨斯州大学和德斯逊癌症中心大学的研究人员表明了预处理克隆复杂程度胰腺肿瘤细胞导致化疗耐药性，这些发现可能导致更好的个性化和有效的联合治疗。

肿瘤发生是一个进化过程。“肿瘤是一个由不同细胞群组成的生态系统，适者生存，”亚历山德罗·卡鲁戈博士说，他是麻省理工学院的研究科学家乐动体育LDsports中国应用癌症科学研究所在MD Anderson Centram Center和该研究的共同作者最近发表细胞报告．

为了跟踪这些不同的肿瘤细胞群，研究团队使用分子条形码，将可素的基因组标签或条形码附着到标记所有后代细胞的亲乐动体育LDsports中国本细胞。

研究人员乐动体育LDsports中国分析了具有独特条形码的各种胰腺癌细胞群体的克隆进化和自我更新体外以及移植到老鼠体内的人类肿瘤。经过几代传代(将肿瘤细胞转移到新的培养基中，或从一只老鼠身上移除肿瘤并移植到另一只老鼠身上)，研究人员发现了一些显著的现象:乐动体育LDsports中国在两种环境下，条形码(代表克隆谱系)的数量都显著减少，并且小鼠模型中的条形码细胞几乎都与条形码细胞相同体外．

“在两种环境中，相同的细胞群维持着肿瘤的生长，”解释道安德里亚·Viale医学博士他是这项研究的合著者，也是哈佛大学医学院的助理教授基因组医学在MD安德森。

研究人员乐动体育LDsports中国使用这些共享的条形码细胞创造了相同的肿瘤，称为克隆复制肿瘤，以研究不同小鼠肿瘤的克隆复杂性(即克隆谱系的进化)。他们用三种不同的机械无关药物(标准治疗药物吉西他滨、MEK1抑制剂AZD6244和PI3K/mTOR抑制剂BEZ235)治疗这些相同肿瘤的小鼠。

经常发生在诊所，吉西他滨治疗的肿瘤在第一次缩小时，但当胰腺癌治疗停止时，肿瘤成长。研究人员乐动体育LDsports中国发现，吉西他滨能够消除克隆谱系的良好部分;肿瘤的克隆复杂性降低，但化学血管谱系存活。

癌症治疗前存在抗性细胞

这意味着耐药细胞已经存在于肿瘤中。化疗杀死了某些克隆，但是抗性克隆得到了选择。在我们的研究之前，化疗耐药性被认为是允许癌细胞存活的基因突变的出现。Carugo解释说:“我们研究中存活的细胞群不是因为突变而存活，而是因为它们在进化上已经比被吉西他滨杀死的细胞更适合。”

用MEK1抑制剂或PI3K / MTOR抑制剂治疗的肿瘤也损失了特异性细胞群，但这些肿瘤也复发，表明选择了其他细胞群，改变了肿瘤的克隆复杂性。

通过比较化学抑制剂和化学克隆族谱系，研究人员鉴定了与吉西咪滨抗性克隆谱系相关的特定签名（上调和下调的途径）。乐动体育LDsports中国

Viale说:“一旦我们完善了这个特征，临床医生就可以使用这个基因组根据吉西他滨耐药性对患者进行分层，并确定最佳的癌症治疗组合。”目前的签名约有200个基因，但研究人员希望将签名细化为大约20个关键基因，这将使检测患者肿瘤细胞更便宜乐动体育LDsports中国、更容易。

量身定制的疗法扰乱进化

如果患者肿瘤中的所有克隆谱系可以通过这些签名鉴定，那么量身定制的组合疗法可以攻击每个克隆谱系，防止复发。“药物的新组合可以协同作用，以减少肿瘤的克隆复杂性，”Viale说。

Carugo补充说:“这项研究可能会带乐动体育LDsports中国来真正的个性化药物和意想不到的治疗组合。例如，一种新药可能看起来不影响肿瘤的大小，但实际上可能根除某些克隆系，减少肿瘤的克隆复杂性，使其成为联合治疗的有价值的补充。”

理论上，该研究平台可以应用于任何类型的肿乐动体育LDsports中国瘤。“我们的平台将肿瘤中的基因组和分子事件链接到真正的表型（肿瘤细胞的行为），我们与其他研究人员合作，以确定这种方法是否适用于其他类型的癌症，包括乐动体育LDsports中国黑素瘤，白血病， 和淋巴瘤”,Viale说。