化疗/在临床前研究免疫治疗结合横座板胶质母细胞瘤乐动体育LDsports中国

三联疗法杀死胶质母细胞瘤通过把一个“吃我”的信号，对免疫系统的表面上的老鼠脑肿瘤细胞，阻断抵消“不要吃我”的信号，并通过保护相结合推出了杀癌免疫反应。

脑瘤治疗，报道在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，与只服用两种药物的小鼠相比，同时服用三种药物的小鼠的中位数生存期增加了一倍以上。

关键是使用化疗暴露肿瘤吞噬 - 吞没和先天免疫细胞，从癌细胞的T细胞也存在抗原启动适应性免疫攻击的破坏，解释研究的领导者乐动体育LDsports中国贝蒂Y.S.金，医学博士，博士，副教授神经外科。

“这种联合治疗已准备好临床试验对阵双方血液恶性肿瘤以及实体瘤，” Kim说。

所有这三种类型的药物可用于人体临床试验：

• 化疗替莫唑胺，批准了胶质母细胞瘤;
• 抗体阻断CD47，对癌细胞具有“不要吃我”的信号，目前的发展;
• 和免疫治疗药物阻断T细胞PD-1免疫检查点，释放他们攻击肿瘤，其被批准用于其他癌症，但效果不佳独自对抗胶质母细胞瘤。

为替莫唑胺新的冲击

替莫唑胺是通过将甲基组DNA杀死细胞和已被批准用于在胶质母细胞瘤中使用的烷基化剂。Kim和她的团队，在梅奥诊所在佛罗里达州杰克逊维尔，前她来到MD安德森在2019年神经外科工作，发现了化疗的另一个重要方面。

“替莫唑胺引起的应力到内质网，在细胞隔间过程的蛋白，” Kim说。此应力使内质网以启动蛋白钙网蛋白（CRT）到细胞表面。

“CRT，在细胞膜上，是巨噬细胞的‘吃我’的信号，” Kim说。小组发现增加的肿瘤细胞的吞噬作用时CRT是在表面上。

阻止“不要吃我”的信号

通过对小鼠和人类胶质母细胞瘤细胞系的分析，Kim和他的同事发现CD47在细胞表面有大量表达，它向免疫巨噬细胞发送一个相互冲突的信号:“不要吃我。”

单独阻断CD47并未延长小鼠的生存期。

当与抗体的结合团队替莫唑胺阻断CD47，所述组合通过抗原呈递巨噬细胞增多吞噬作用和细胞系中清除肿瘤细胞。但是，在两种药物单独提供约10至15天的额外小鼠适度的中位生存益处。

金和他的同事们称这些结果“很好，但并不令人惊奇”，他们研究了这种组合对适应性免疫的影响。

保护适应性免疫反应

一系列实验表明，替莫唑胺和抗CD47由正在吃肿瘤细胞抗原呈递巨噬细胞增多抗原交叉呈递。阻断CRT的表达“吃我”的信号否定这种效果。

他们还发现，这种组合增加了T细胞的抗原启动，并产生了更多的CD8效应物和记忆T细胞。这一过程中抗原呈递细胞的关键途径是细胞内dna传感器刺激因子干扰素基因(STING)的激活。联合治疗通过杀伤CD8+效应T细胞和CD4辅助T细胞增加肿瘤浸润。

用抗体消耗CD8+效应T细胞几乎完全消除联合治疗的抗肿瘤作用。

进一步的分析显示免疫T细胞检查点PD-1与其配体，PD-L1，在提取的肿瘤的增加的表达，促进抗性由组合推出的适应性免疫应答。

用替莫唑胺、抗cd47和抗pd -1检查点抑制剂治疗小鼠，存活率显著提高，三组联合治疗的小鼠中55%存活时间超过80天，而双组联合治疗的小鼠中位生存时间为38天。

大部分的适应性免疫治疗研究是在MD安德森进行。乐动体育LDsports中国

对其他癌症的潜在影响

其中一篇论文的审稿人问研究小组，是否使用其他类型的化疗来诱导CRT“吃了我”信号转位到细胞表面。

他们使用带有抗cd47抗体的顺铂化疗来治疗乳腺癌。他们发现，48小时的联合治疗增强了CRT转位到细胞膜，诱导内质网应激，增加了肿瘤细胞的抗原呈递细胞吞噬能力。

金说:“因此，替莫唑胺对细胞施加压力的方式似乎并不是唯一的。”“在癌症治疗中，所有苛刻的化疗都是使用最大剂量，杀死快速分裂的细胞，并产生重大副作用。这种方法只工作一段时间，然后癌症就复发了。”

她补充说，“使用这种免疫方法，激活细胞的杀伤T细胞和产生记忆T细胞，免疫系统能够提供肿瘤再生长的长期监测。”

PD-1和其他检查站封锁药物没有成功对胶质母细胞瘤，可能是由于缺乏T细胞在肿瘤。胶质母细胞瘤含有大量的巨噬细胞，虽然，金票据，但很多都没有发挥抗肿瘤作用。

在这种情况下，靶向巨噬细胞和改善其冲击在T细胞和适应性免疫应答绘制。

有趣的是，Kim和他的同事发现，这种组合产生的大部分巨噬细胞都是骨髓来源的单核细胞，而不是在中枢神经系统中最活跃的抗原呈递细胞小胶质细胞。

对于合着者的完整列表，请看到纸。

这项研究是乐动体育LDsports中国由神经疾病与中风研究所的国家（RO1 NS104315），得克萨斯州的癌症预防研究院，美国脑瘤协会，美国国家癌症研究所（KO8 CA21070）和普雷斯顿A.井的资金支持，小捐赠在佛罗里达大学。