2020年3月30日
化疗/免疫治疗联合治疗恶性胶质瘤的临床前研究乐动体育LDsports中国
由斯科特梅维尔称
三联疗法杀死胶质母细胞瘤通过把一个“吃我”的信号，对免疫系统的表面上的老鼠脑肿瘤阻止“不要吃我”的抵消信号，保护由这一组合引发的杀死癌细胞的免疫反应。
脑瘤治疗，报道在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，与只服用两种药物的小鼠相比，同时服用三种药物的小鼠的中位数生存期增加了一倍以上。
关键是使用化疗暴露肿瘤吞噬 - 吞没和先天免疫细胞，从癌细胞的T细胞也存在抗原启动适应性免疫攻击的破坏，解释研究的领导者乐动体育LDsports中国贝蒂Y.S.金，医学博士，博士副教授神经外科。
“这种联合治疗已准备好临床试验对阵双方血液恶性肿瘤以及实体瘤，” Kim说。
所有这三种类型的药物可用于人体临床试验：
- 被批准用于治疗胶质母细胞瘤的替莫唑胺;
- 阻止CD47的抗体，癌细胞上“不要吃我”的信号，目前正在研制中;
- 和免疫疗法药物阻断T细胞PD-1免疫检查点，释放他们攻击肿瘤，其被批准用于其他癌症，但效果不佳独自对抗胶质母细胞瘤。
替莫唑胺的新影响
替莫唑胺是一种通过附着在DNA上的甲基来杀死细胞的烷化剂，已被批准用于胶质母细胞瘤。金和她的团队在佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所的神经外科工作，在她2019年来到MD安德森之前，发现了化疗的另一个重要方面。
“替莫唑胺对内质网造成压力，内质网是细胞中处理蛋白质的隔间，”Kim说。这种压力导致内质网将蛋白质钙网蛋白(CRT)发射到细胞表面。
“CRT，在细胞膜上，是巨噬细胞的‘吃我’的信号，” Kim说。小组发现增加的肿瘤细胞的吞噬作用时CRT是在表面上。
阻止“不要吃我”的信号
通过对小鼠和人类胶质母细胞瘤细胞系的分析，Kim和他的同事发现CD47在细胞表面有大量表达，它向免疫巨噬细胞发送一个相互冲突的信号:“不要吃我。”
单独阻断CD47并未延长小鼠的生存期。
当研究小组将替莫唑胺与抗体结合以阻断CD47时，这一结合增加了抗原呈递巨噬细胞的吞噬作用，并清除了细胞系中的肿瘤细胞。但是，相对于单独使用两种药物，它能使小鼠的平均生存期增加大约10到15天。
金和他的同事们称这些结果“很好，但并不令人惊奇”，他们研究了这种组合对适应性免疫的影响。
保护适应性免疫反应
一系列实验表明，替莫唑胺和抗cd47增加了抗原递呈巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的抗原交叉递呈。阻断CRT“吃了我”信号的表达就否定了这一效果。
他们还发现，这种组合增加了T细胞的抗原启动，并产生了更多的CD8效应物和记忆T细胞。这一过程中抗原呈递细胞的关键途径是细胞内dna传感器刺激因子干扰素基因(STING)的激活。联合治疗通过杀伤CD8+效应T细胞和CD4辅助T细胞增加肿瘤浸润。
用抗体消耗CD8+效应T细胞几乎完全消除联合治疗的抗肿瘤作用。
进一步的分析显示免疫T细胞检查点PD-1与其配体，PD-L1，在提取的肿瘤的增加的表达，促进抗性由组合推出的适应性免疫应答。
用替莫唑胺、抗cd47和抗pd -1检查点抑制剂治疗小鼠，存活率显著提高，三组联合治疗的小鼠中55%存活时间超过80天，而双组联合治疗的小鼠中位生存时间为38天。
大部分的适应性免疫治疗研究是在MD安德森进行。乐动体育LDsports中国
对其他癌症的潜在影响
其中一篇论文的审稿人问研究小组，是否使用其他类型的化疗来诱导CRT“吃了我”信号转位到细胞表面。
他们使用带有抗cd47抗体的顺铂化疗来治疗乳腺癌。他们发现，48小时的联合治疗增强了CRT转位到细胞膜，诱导内质网应激，增加了肿瘤细胞的抗原呈递细胞吞噬能力。
金说:“因此，替莫唑胺对细胞施加压力的方式似乎并不是唯一的。”“在癌症治疗中，所有苛刻的化疗都是使用最大剂量，杀死快速分裂的细胞，并产生重大副作用。这种方法只工作一段时间，然后癌症就复发了。”
她补充说，“使用这种免疫方法，激活细胞的杀伤T细胞和产生记忆T细胞，免疫系统能够提供肿瘤再生长的长期监测。”
PD-1和其他检查站封锁药物没有成功对胶质母细胞瘤，可能是由于缺乏T细胞在肿瘤。胶质母细胞瘤含有大量的巨噬细胞，虽然，金票据，但很多都没有发挥抗肿瘤作用。
在这种情况下，靶向巨噬细胞并提高其影响会吸引T细胞和适应性免疫反应。
有趣的是，Kim和他的同事发现，这种组合产生的大部分巨噬细胞都是骨髓来源的单核细胞，而不是在中枢神经系统中最活跃的抗原呈递细胞小胶质细胞。
对于合着者的完整列表，请看到纸。
这项研究是乐动体育LDsports中国由神经疾病与中风研究所的国家（RO1 NS104315），得克萨斯州的癌症预防研究院，美国脑瘤协会，美国国家癌症研究所（KO8 CA21070）和普雷斯顿A.井的资金支持，小捐赠在佛罗里达大学。