阻断蛋白可以减少纤维化，抑制卵巢癌和胰腺癌

使用抗体堵塞肿瘤纤维组织分泌的蛋白会抑制细胞凋亡卵巢和胰腺癌在减少纤维化和血管形成的小鼠模型中，研究人员发现乐动体育LDsports中国德克萨斯大学MD安德森癌症中心和休斯敦卫理公会癌症中心/休斯敦卫理公会研究所在临床癌症研究报告。乐动体育LDsports中国

研究小组还发现，这种能够阻断微原纤维相关蛋白5 (MFAP5)的抗体也能增强化疗对肿瘤的疗效。

研究人员鉴定的抗体与小鼠和人类版本的MFAP5都有联系。乐动体育LDsports中国

MFAP5促进卵巢癌和胰腺癌的纤维化，而纤维化促进这些癌症患者的进展并降低生存率撒母耳Mok博士,教授妇科肿瘤和生殖医学MD安德森。

“通过用抗体阻断这种分泌蛋白，我们可以通过靶向肿瘤微环境中的多种细胞类型——成纤维细胞和血管来治疗肿瘤，”Mok说。

研究人员乐动体育LDsports中国正在采取措施推进该方法的临床试验，包括商业化生产的抗体和额外的毒性研究。

“随着数字医学的发展，我们看到越来越多的数据分析和建模与实验生物学的结合，以获得对疾病机制和新的药物靶点的新的理解，”共同通讯作者，Stephen T.C. Wong博士说，他是休斯敦卫理公会癌症中心的教授和副主任。

用抗体靶向成纤维细胞

Mok的研究乐动体育LDsports中国侧重于癌症相关成纤维细胞——支持细胞和维持结缔组织,或基质,提供器官的脚手架。肿瘤中的基质已经被证明可以阻止药物向癌细胞的分布。Mok与Wong一直密切合作研究肿瘤微环境。去年,他们重新定位一种针对纤维瘤-肿瘤串扰治疗卵巢癌的老药物。

乐动体育LDsports中国Mok和同事之前的研究表明，MFAP5促进血管生成——血管的形成——它的过度表达与卵巢癌的不良预后有关。他们还在临床前研究中表明，下调成纤维细胞中的蛋白可以抑制肿瘤的生乐动体育LDsports中国长和血管生成。

研究小组开始寻找一种抗体方法是否可以成功阻断MFAP5来治疗这种疾病。他们开发了针对MFAP5的单克隆抗体，发现了3种对蛋白有较强亲和力的抗体，并选择了克隆130A，因为其对人和小鼠MFAP5共同的肽序列具有特异性。

他们将抗体应用于健康人的血液样本和年龄匹配的晚期晚期浆液性卵巢癌术前患者的血液样本。来自癌症患者的样本中MFAP5的水平要高得多，这证实了该抗体能够识别该蛋白，对检测循环中的MFAP5非常有用。

细胞系实验表明，用MFAP5处理过的卵巢成纤维细胞培养的卵巢癌细胞的活性显著增强，而当这些细胞被三种抗体中的任何一种处理时活性都受到抑制。这种抗体还能抑制血管内部内皮细胞的活性。

高MFAP5与胰腺癌生存率降低有关

在启动小鼠模型实验之前，该团队评估了MFAP5作为胰腺癌潜在靶点的可行性，胰腺癌具有致密的纤维成分。他们对64名患者的组织样本进行染色，发现MFAP5几乎不存在于周围组织中，但在胰腺癌成纤维细胞中显著升高。

对91例胰腺癌患者的分析显示，该蛋白高基质表达者的中位生存期为8个月，而MFAP5低表达者的中位生存期为31个月。

人体细胞系实验表明，MFAP5对胰腺癌细胞具有与对卵巢癌细胞相同的激励作用，而三种抗体对阻断这种作用具有相似的影响。

研究小组使用130A抗体来对抗来自人类肿瘤移植的卵巢癌和胰腺癌小鼠模型，发现接受治疗的小鼠比对照组小鼠的肿瘤负担要低得多。

130A抗体联合紫杉醇化疗显著降低小鼠卵巢肿瘤负荷，实验表明可能是血管生成抑制所致。

纤维化基因表达与较短的生存期相关

为了评估卵巢癌纤维化微环境的预后意义，研究小组进行了肿瘤相关成纤维细胞纤维化基因与患者生存率的相关性研究。他们发现肿瘤间质有纤维化基因标记的患者中位生存期为19个月，而那些纤维化基因表达水平低的患者中位生存期为33个月。

Mok和同事鉴定了176个基因，这些基因的表达与癌相关成纤维细胞中MFAP5的表达呈正相关。

Wong和他在休斯敦卫理公会的同事使用他们专有的系统生物学建模程序对这176个基因进行了进一步分析，发现了一个新的富含胶原蛋白的信号网络。

两个关键fibrosis-related基因,COL1A1 COL11A1,被发现与MFAP5的表情。用抗体处理的成纤维细胞显示这两种胶原基因的水平较低。

在小鼠实验中，研究人员没有发现这种抗体有明显的毒性作用。乐动体育LDsports中国

“靶向基质是另一种治疗癌症的方法，”Mok说。“与肿瘤细胞相比，这些细胞具有较少的遗传异质性，因此它们不太可能适应治疗。也许每个病人都有反应。Mok和Wong目前正致力于合成用于动物研究的人源化抗体，为临床试验做准备。