2020年5月27日
ASCO:研究表明brca相关三阴性乳腺癌的治疗和理解取得了进展
由Lany Kimmons
brca1或brca2基因突变会显著增加个体发展的风险乳腺癌，以及其他几种癌症类型。与BRCA突变相关的乳腺癌也更有可能是三阴性乳腺癌(TNBC)，这可能更具有侵袭性，也更难治疗。
此前的研究表明，靶向药物治疗在治疗brca相关乳腺癌方面可能比其他类型的乳腺癌更有效。乐动体育LDsports中国研究人员仍在确定哪些乳腺癌患者可能从中受益最大靶向治疗．
结果来自四个MD安德森领导的临床试验在brca相关乳腺癌的治疗和理解方面取得了进展。这些研究结果将在ASCO20虚拟科学项目上公布。
化疗和PARP抑制剂联合使用可改善生存率和反应(摘要)1001）
BRCA突变导致肿瘤细胞修复DNA出现问题。PARP抑制剂以参与DNA修复的一种重要酶为靶点。Veliparib是一种PARP抑制剂，通过阻断PARP蛋白杀死癌细胞，阻止癌细胞中DNA的修复，并可能使它们对癌症治疗更加敏感。
这个随机的II期临床试验测试了化疗顺铂联合或不联合维利帕利用于治疗晚期三阴性和/或BRCA突变相关乳腺癌患者。该研究随机选取了335名既往接受过一次以上化疗的患者。
所有患者均接受中央生殖系BRCA (gBRCA)检测。然后将患者分为三组:gbrca阳性、brca样和非brca样。主要终点为三组患者的无进展生存期，次要终点包括客观缓解率、总生存期和毒性。
- 在gBRCA阳性组中，veliparib组的PFS数值较好，尽管这种差异没有统计学意义。
- 在brca样组中，veliparib治疗的中位无进展生存期为5.7个月，而安慰剂治疗的中位无进展生存期为4.3个月，具有统计学意义。韦利匹利组的中位总生存期为13.7个月，安慰剂组为12.1个月，客观有效率为45%，安慰剂组为35%。
- 非brca样组在无进展生存方面的获益较小且不显著。
3/4级不良事件是中性粒细胞减少(46% vs 19%)和贫血(23% vs 7%)发生率高于安慰剂组。
“这项研究表明，对于brca阳性和brca样患者，在顺铂中加入韦利帕利的价值，”资深作者说Gabriel Hortobagyi医学博士教授乳房肿瘤内科．“该研究中使用的生物标记物也确定了一组BRCA患者，这些患者可能会从在化疗中添加PARP抑制剂中获益。”
非brca突变对PARP抑制剂反应的影响(摘要1018年）
DNA损伤反应途径的基因编码部分的缺陷，特别是BRCA1/2，与肿瘤对PARP抑制剂的敏感性有关。除了BRCA突变，DNA修复缺陷的影响还不得而知。这项临床试验研究了非brca DDR和非DDR突变对PARP抑制剂塔拉唑帕利疗效的影响。
这项国际III期临床试验(恩布拉a)纳入了431例局部晚期或转移性和遗传性BRCA1/2基因突变的患者。患者之前被允许接受三种化疗，包括基于铂的疗法。308名患者有可评估的肿瘤组织，使用FoundationOne CDx面板进行了测序。201例患者接受PARP抑制剂塔拉唑帕利，107例接受化疗。研究人群中296例患者出现非brca基因突变。
其他与DNA损伤反应和/或对PARP抑制剂潜在敏感性相关的基因突变很少，在BARD1、CDK12、FANCG、STAG2 ATR、BRD4、FANCC、PALB2、RAD51B、ATM、BRIP1、NBN、CHEK2、FANCA和ARID1A中检测到突变。DNA损伤反应突变总数(包括BRCA1/2)与talazoparib或化疗的最佳肿瘤反应之间没有观察到关联
使用塔拉唑帕利，TP53突变患者的疾病进展风险比未突变患者增加69%。在两个治疗组中，PIK3CA、PTEN、RAD21和MYC基因突变和/或拷贝数改变状态与PFS无关。
“种系BRCA突变状态适合于识别哪些患者可能从塔拉唑帕利治疗中获益，”第一作者说珍妮弗·利顿,医学博士教授乳房肿瘤内科。“这项研究还为TP53突变患者的生存影响提供了有价值的证据。”
雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的分析(摘要517）
的阿耳特弥斯临床试验识别标准化疗无效的三阴性乳腺癌患者，并根据其个性化的分子特征选择靶向治疗。本研究患者在治疗前进行活检，然后开始阿霉素-环磷酰胺(AC)新辅助化疗，同时进行TNBC亚型分析和其他评估。
腔内雄激素受体(LAR) TNBC亚型在新辅助治疗后的病理完全缓解(pCR)率最低。雄激素会导致三阴性乳腺癌的增长。抗雄激素治疗，如enzalutamide，阻止雄激素结合雄激素受体，这减少了细胞生长和导致肿瘤细胞死亡。因此，在临床试验中，患者在手术前给予enzalutamide和化疗药物紫杉醇，以查看是否对这种雄激素受体(AR)的额外抑制可以减少肿瘤的大小，并减少在手术中需要移除的正常乳腺组织的数量。本研究通过微阵列和RNA测序对LAR亚型之间的关系进行了评估，并与免疫染色细胞进行了比较。
ARTEMIS试验纳入了267名患者，他们的肿瘤通过免疫组化检测，220名通过Affymetrix检测，187名通过RNA测序，197名通过全外显子测序。96例患者在AC治疗后也进行了RNA测序。RNA测序和微阵列分析的LAR评分高度一致，约10%的tnbc检测为LAR阳性。与其他亚型不同，腔内雄激素受体阳性的tnbc在AC治疗后没有改变亚型标志物。核AR染色的免疫组化测量开始与AR阳性亚型匹配约70%。
腔内雄激素受体阳性的tnbc的pCR率较低(23%)。17例ac不敏感的TNBC患者接受了enzalutamide和紫杉醇治疗，其中7例患者通过pCR或RCB1 (residual cancer burden class 1, RCB1)检测有良好的临床反应。
免疫组化和LAR亚型评分与紫杉醇应答无统计学相关性。然而，所有对紫杉醇有反应的人在治疗前的活组织检查中通过RNA分析检测到雄激素反应通路上调。
“众所周知，LAR三阴性乳腺癌亚型对新辅助治疗的应答率低，并且似乎在整个化疗过程中保持稳定，”首席作者说拉博拉Lim,医学博士，乳腺肿瘤医学助理教授。“ac耐药三阴性乳腺癌、上调的雄激素反应途径和LAR亚型患者可能会从这种AR抑制剂治疗中获益，但仍需要更多的工作来检测哪些患者会受益，也可能有新的方法来改善TNBC亚组的反应。”
三阴性乳腺癌患者接受新辅助系统治疗的深度免疫分析(摘要)509）
在接受新辅助治疗的三阴性乳腺癌患者中，增加肿瘤浸润性淋巴细胞与较高的病理完全缓解率相关。由于TIL的存在并不总是可靠地预测pCR，本研究的目的是更好地了解抗肿瘤免疫应答及其与pCR的关联。
对纳入ARTEMIS试验的105例I-III期TNBC患者新辅助治疗前的活检进行了t细胞受体测序、PD-L1免疫组化和多重免疫荧光检测。
pCR率为40%。pCR与更多的克隆t细胞群体(更高的TCR克隆性)相关。在TIL≥10%的患者中观察到pCR和较高的TCR克隆之间的联系，而在TIL < 10%的患者中则没有。此外，较高的TCR克隆性也与CD3+和CD3+CD8+细胞的高CD3+和CD3+CD8+细胞的PD-1表达低相关。在接受TNBC新辅助治疗的患者中，T细胞与癌细胞的物理接近也显示了pCR的相关性。
“这项研究提高了我们对接受新辅助治疗的三阴性乳腺癌患者的抗肿瘤免疫反应的理解，”该研究的主要作者、乳腺癌医学肿瘤学助理教授Clinton Yam医学博士说。“这些结果表明，深度免疫分析在进一步完善TILs的预测价值方面具有价值。”
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