什么是未来的PARP抑制剂靶向癌细胞DNA修复？

DNA损伤响应（DDR）抑制剂，如聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，是一种类型的靶向治疗用于治疗癌症与DNA修复现有的缺陷，如BRCA突变的癌症。

DDR抑制剂阻断关键的DNA修复途径，这些癌症依赖于它们的生长和分裂来修复它们的DNA。其他重要的DDR玩家研究人员所针对的毛细血管扩张性共济失调及RAD3相关（ATR）激酶，共济乐动体育LDsports中国失调毛细血管扩张症突变（ATM）激酶，激酶了Wee1，检测点激酶1和2（CHK1 / 2）和DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）。

“这是研究的一个极为重要的领域，”说乐动体育LDsports中国蒂莫西·邑，医学博士，博士，副教授研究性癌症治疗的转化研究和副主任乐动体育LDsports中国个性化癌症治疗研究所。邑也就是医务主任应用癌症科学研究所该研究平乐动体育LDsports中国台支持MD安德森的研究登月计划^TM该组织致力于加快将科学发现转化为临床进步，从而挽救患者的生命。

与数十名I期临床试验正在进行中，雅普和他的团队正致力于发现DDR抑制剂的下一个重大突破，这样更多的病人可以受益，那些有反应的人会经历更长的、更深刻的反应。

PARP抑制剂的成功经验

近年来，PARP抑制剂已经作为一种新的治疗手段出现在一些晚期癌症的治疗中，而这些癌症的治疗方案是有限的。PARP抑制剂olaparib、niraparib和rucaparib已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于brca相关和非brca相关的晚期患者卵巢癌在高级和维护设置中，分别;多亏了EMBRACA试用中，PARP抑制剂talazoparib被批准过去的这个夏天治疗转移性BRCA1 / 2阳性，HER2阴性乳腺癌。

尽管DDR抑制剂取得了成功，但仍有改进的空间。

“我们需要更多的患者受益，我们需要更深入，更持久的反应，”邑说。“我相信我们能做到这一点，通过在患者选择的分子亚型合理的组合。”

进步通过组合

作为雅浦岛所描述的，DDR抑制剂，如PARP抑制剂的美，是在组合治疗方案中使用与其它疗法，以改善患者的响应的能力。

“我认为PARP抑制剂是一种基本类型的药物，”Yap说。比如PD-1和PD-L1免疫抑制剂检查站我们可以建立一个针对PARP抑制剂的完整项目，它可以在多种癌症和这些癌症的不同分子亚型中起作用。”

邑正在三个不同类别的组合中：

• DDR抑制剂加DDR抑制剂-当一种DDR制剂，如PARP抑制剂，与另一种DDR抑制剂联合使用时，患者可能能够克服单一DDR抑制剂治疗的耐药性。
• DDR抑制剂加其他靶向治疗对于没有DNA修复缺陷的肿瘤，Yap和他的团队正在诱导一种“化学BRCAness”。例如，通过使用PI3K抑制剂抑制BRCA蛋白，癌细胞变得对DDR抑制剂敏感，类似于BRCA阳性肿瘤。
• DDR抑制剂+免疫疗法- 研究表明，DDR抑制剂激活免疫系统。此外，在实验室环境中，协同效应已经在两类药物之间注意到他们结合时。近日，MD安德森研究人员发现，免疫检查点封锁乐动体育LDsports中国的组合和有针对性，阻止正常的DNA损伤修复疗法实现明显的肿瘤回归在小细胞肺癌的小鼠模型中，提出了一种治疗这种侵袭性癌症患者的有前途的新方法。

Yap假设在每个基因突变中对这些药物有不同程度的敏感性，并且在不同类型的肿瘤之间也有背景依赖性。

他说:“brca1突变卵巢癌和brca1突变胰腺癌发生反应的可能性不太可能是相同的。”“但这正是我们正在努力寻找的。”

生活质量的改善

由于DDR抑制剂是口服的，这种方便可能会改善患者的生活质量。

“它正在改变我们治疗病人的方式，”雅普说。

这种便利使得来自全国各地的患者能够参与到这些独一无二的试验中，而这些试验在其他地方是无法获得的。根据试验的不同，参与者可能需要苏醒过来MD安德森每两到三周去看他们的护理团队进行评估。

骨髓抑制，胃肠道秩高达潜在的副作用

DDR抑制剂最常见的副作用是骨髓抑制，导致贫血,嗜中性白血球减少症和血小板减少症。其他常见的副作用是胃部不适，呕吐和腹泻，并且疲劳。

患者被告知可能出现的副作用的迹象，并受到密切监控。如果患者出现不良反应，他或她可以停用DDR抑制剂一段时间，直到副作用恢复到安全可容忍的水平。涉及胃肠道的副作用可以通过药物有效地治疗。在骨髓抑制的情况下，也可能需要输血。

“这是对这些新的代理商一个激动人心的时刻，”邑说。“但我们仍然有很多东西需要学习，以减少毒性，以及扩大的谁是受益的患者数量。”