Zeb1节约治疗靶标，保护克拉斯 - 突变体肺癌
蛋白质迫使细胞类型发生改变，这种可塑性促进了对靶向治疗的抵抗力
MD Anderson新闻发布2019年3月13日
德克萨斯州大学安德森癌症中心的研究人员在今天报道，细胞身份开关保护促进癌症促进遗传途径，研究人员乐动体育LDsports中国科学转化医学。
在肺癌细胞系和小鼠模型的研究中，由唐吉布尔斯，M.D.，Ph.D.，副教授胸腔/头部和颈部医学肿瘤，证明了KRAS驱动的方式肺癌细胞通过从稳定的固定细胞切换成一种与胚胎发育相关的移动，抗性细胞类型的处理。他们还发现一种药物组合，逆转细胞转变和恢复易受靶向治疗的脆弱性。
大约30％的癌症具有KRA的激活突变，其通过称为MAPK的信号通路触发肿瘤启动和进展。虽然克拉斯本身尚未被药物成功攻击，但针对巨型蛋白质的巨型蛋白质，患有癌症促进的Mapk级联队的下游蛋白，而目标疗法已经开发出目标。
“MEK抑制剂已经尝试过多种临床环境，包括肺癌，并且结果并不好，”吉堡说。“他们没有始终如一地为克拉斯突变的患者工作，并不清楚为什么。”
吉本斯和他的同事们开始通过MD安德森的研究来确定抵抗机制肺癌月亮拍摄™，部分Moon Shots Program™是加快科学发现发展的合作努力，培养患者生命的临床进步。
触发上皮细胞移位成危险的间充质状态
一系列细胞系实验和体内筛网表明，肿瘤中的某些细胞具有突变克拉斯和激活的MAPK信号传导，使得它们可能易受MEK抑制的影响。这些上皮细胞 - 哪条线或覆盖身体的器官 - 不移动并执行特定功能。
第二组实验证实MAPK信号是由一种名为ZEB1的蛋白调控的，ZEB1在KRAS突变的情况下抑制IL17RD蛋白，从而关闭信号通路。ZEB1的表达将上皮细胞转变为一种不同的细胞类型-间充质细胞。
吉本斯解释说，这种类型的间充质细胞在胚胎发育过程中通常是活跃的。当胚胎干细胞产生发育中的胚胎所需要的所有类型的细胞时，上皮细胞呈现出一种间充质形式，例如，允许一个肺细胞移动到其他肺细胞中。一旦就位，这些细胞就会恢复成上皮细胞的形态，并形成器官。
“由于其在胚胎发生期间的正常功能，间充质细胞具有非常高的迁移和侵袭性能力，”Gibbons表示。“该程序称为间充质转换（EMT），已知在肿瘤的开发和进展期间被激活。”
这种在成人细胞中的胚胎过程的射击已经与癌症进展和转移有关，并且是一种焦点吉博尔斯的实验室。
“你取一个具有正常功能的分化良好的上皮细胞，无论是肾细胞、肺细胞还是乳腺细胞，它们都有功能，而且定义明确。突然间，你打开了特定的EMT基因，现在这些细胞的行为就像一个5岁的孩子而不是一个成人的细胞，因为它们不再以同样的方式被调节。他们跑开，开始以一种不典型的方式行事。这就是癌症的缩影。”吉本斯说。
当用MEK抑制剂处理具有上皮或间充质型的KRAS突变体肺癌肿瘤的小鼠模型，间充质细胞从开始时抗性。上皮细胞最初响应良好，但超过80％的肿瘤随着时间的推移而变得抗性。
吉本斯说:“那些产生耐药性的肿瘤经历了从上皮细胞到间充质细胞的强大转变。”
逆转EMT，恢复MAPK
此前，其他实验室的乐动体育LDsports中国研究表明，一种名为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物可以逆转EMT，使间充质细胞还原为上皮细胞。在本研究中，用HDAC抑制剂治疗细胞可抑制ZEB1，逆转EMT并恢复MAPK活性，使肿瘤易受MEK抑制剂的影响。
HDAC抑制剂和MEK抑制剂联合治疗可使小鼠肿瘤急剧缩小。
对人肿瘤几种大型数据集的分析验证了Zeb1与MAPK途径活动的负相关性。
该团队正在对组合疗法进行工作以攻击上皮和间充质细胞。
“即使它们具有突变体KRAS，间充质细胞对MEK抑制剂不敏感，”Gibbons表示。“如果它不是通过MAPK发信号通知，那么突变的KRAS信令通过，它依赖于其存活率是什么？”
乐动体育LDsports中国研究还侧重于将MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂组合，释放对肿瘤的免疫发作。免疫疗法已经对肺癌产生了重大影响，可以改变细胞抗性对MEK治疗的动态。
临床试验将很快开放两种方法，由MD Anderson肺癌研究人员进行第二种此类审判。乐动体育LDsports中国
与吉比的共同作者是第一个作家大卫彭，萨姆拉特·蒙古，博士，贾德布雷德特和劳伦教师，M.D。，胸部/头部和颈部医学肿瘤学;丽霞刁，博士，潘彤，博士，和京王，博士，生物信息学和计算生物学;Jaime Rodriguez Canales，M.D.，Pamela Villalobos，M.D.，Barbara Mino和Ignacio Wistuba，M.D。，转化分子病理学;Rosalba Minelli，Ph.D.，基因组医学;Michael Peoples，Christopher Bristow，Ph.D.，Timothy Heffernan，Ph.D.和Alessandro Carugo，博士，MD Anderson和Yanan Yang，Ph.D.，梅奥诊所的博士博士学位，罗切斯特，Mn。
彭是MD安德森癌症中心UTHealth生物医学研究生院的一名研究生。
乐动体育LDsports中国研究人员披露竞争利益的披露在论文中。
This research was funded by grants from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (R37 CA214609-01A1, P50 CA070907), MD Anderson’s NCI Cancer Center Support Grant (CCSG CA016672), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Uniting Against Lung Cancer/Foundation for Fighting Lung Cancer, Rexanna’s Foundation for Fighting Lung Cancer, LUNGevity Foundation, the Mary K. Chapman Foundation, the Jeanne F. Shelby Scholarship Fund and the Mayo Clinic CBD platform award.