阴阳:免疫信号蛋白在乳腺癌的发展中具有相反的作用
MD安德森新闻稿2015年6月8日
MD Anderson的研究揭示TLR4在肿瘤生长中的作用依赖于TP53突变
MD Anderson新闻发布06/08/2015
与以前持有的信念相反，研究人员乐动体育LDsports中国德克萨斯大学安德森癌症中心已经发现，抑制免疫受体蛋白TLR4可能不是所有癌症的明智治疗策略。这是因为TLR4可以促进或抑制乳腺癌细胞的生长，这取决于一种名为TP53的基因的突变。
TLR4 (toll样受体4)蛋白，像许多其他重要免疫系统途径的成员一样，似乎是基于免疫的治疗选择的一个有前途的靶点，也是目前许多正在开发的药物的重点。由于TLR4以前被认为是一种致癌基因，或肿瘤生长的启动子，这些药物的目的是阻断其活性并杀死癌细胞。
然而，发表在乐动体育LDsports中国美国国家科学院院刊报道称，TLR4的促生长功能依赖于TP53(肿瘤蛋白p53)的活性，而TP53是一种众所周知的肿瘤生长抑制因子。
“这项研究表明，虽然TLR4在某些乳腺癌细胞中可以作为癌基因发挥作用，但在TP53为野生型的情况下，它可以作为生长抑制因子，”他说鲍威尔·布朗，医学博士，博士。，教授和主席，临床癌症预防，及资深作家。’因此，在这些情况下抑制TLR4可能是危险的，因为实际上可能会促进癌症生长。”
临床癌症预防医学博士Anderson的Svarti Haricharan博士将TLR4确定为一个经常发生突变的基因，目的是寻找导致不良预后的特定乳腺癌亚群的潜在驱动因素。然而，该研究的主要作者Haricharan发现，与癌基因的预期相反，乳腺癌中TLR4的表达低于正常组织。
事实上，当比较乳腺癌患者的存活率时，Haricharan发现，更好的预后与TLR4的高表达相关。布朗解释说，对于致癌基因来说，这是一个意想不到的结果。
Haricharan随后根据TP53的突变检测了与TLR4相关的生存趋势，TP53是所有癌症类型中最常见的突变（>50%）基因。在TP53突变的病例中，高水平的TLR4与低存活率相关，这是可以预期的。有趣的是，在野生型或正常型TP53病例中，趋势正好相反。
TLR4蛋白通常在免疫细胞中激活信号分子以应对感染，但它也可以以类似的方式在癌细胞中调节细胞生长。通过操纵乳腺癌细胞系中TLR4的活性，Haricharan发现TLR4通过产生一种特定的信号化合物，干扰素γ，抑制野生型TP53癌细胞的生长。相反，TP53突变细胞中的TLR4活性会产生不同的刺激生长的信号。
重要的是，这项研究发现TP53和TLR4之间的联系并不是乳腺癌特有的。TP53突变频繁的恶性肿瘤，如卵巢浆液癌、头颈部癌和膀胱癌，似乎都保持高TLR4水平。由于TP53突变的癌症侵袭性更强、更难治疗，TLR4对这些患者来说是一个具有广泛价值的靶点。
布朗说：“这看起来是一条很有希望的开发最严重癌症药物的途径。”然而，如果我们希望针对这种免疫途径，我们最好注意肿瘤的TP53状态。”
TP53的作用与某些癌症对其他疗法的耐药性有关。基于这些结果，作者建议需要进一步探索药物靶点活性与TP53活性之间的平衡。
为了更好地理解这种复杂的相互作用，未来的工作将集中于阐明TP53中的哪些突变对于TLR4在调节癌细胞生长中的作用至关重要。
本研究由癌症中心支持基金(5 P30 CA016672-38)、Norman Brinker卓越研究奖、John Charles Cain杰出主席奖、Mariam Rogers乳腺癌/女性癌症研究基金、德克乐动体育LDsports中国萨斯大学MD Anderson癌症中心哈里伯顿癌症预防基金资助。以及苏珊·g·科曼承诺基金(KG081694)。