什么是名字？“死亡相关的蛋白质”促进最具侵略性乳腺癌的癌症生长
MD Anderson新闻发布2015年6月15日
MD Anderson的研究发现，在TP53突变的肿瘤中，DAPK1蛋白是一种新的治疗靶点
MD Anderson新闻发布2015年6月15日
虽然传统上被理解为诱导癌细胞死亡，研究人员乐动体育LDsports中国德克萨斯州大学安德森癌症中心已经发现，在TP53基因突变的乳腺癌和其他癌症中，DAPK1蛋白实际上是生长所必需的。这一发现表明，DAPK1可能是许多最具侵袭性癌症的新的治疗靶点。
随着其名称意味着，DAPK1（死亡相关的蛋白激酶1）在激活途径中均良好地研究了刺激细胞凋亡或编程细胞死亡，癌细胞的作用。但是，目前的调查结果发表在临床调查杂志，报告DAPK1在TP53基因中的突变中不同的癌症不同（肿瘤蛋白P53）。
“这是一项关于以前没有专注于治疗癌症的激酶，”鲍威尔·布朗，医学博士，博士，教授和主席，临床癌症预防，资深作者。“我们在DAPK1功能方面发现了一种阴阳现象。在正常细胞中，该蛋白作为死亡诱导物发挥作用，但在TP53突变细胞中，DAPK1是癌细胞生长的关键驱动因子。”
Brown解释说，DAPK1是在寻找侵袭性乳腺癌的新治疗靶点时发现的。乳腺癌通常根据存在或不存在三种受体蛋白进行分类:雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2。
那些缺乏ER (ER阴性)的肿瘤占所有乳腺癌的30-40%，通常比ER阳性肿瘤更具侵袭性，预后更差。其中还包括三受体阴性乳腺癌(tnbc)，这是特别令人讨厌的。不幸的是，这些肿瘤的有效治疗方法很少。
研究人员乐动体育LDsports中国发现，与er阳性乳腺癌相比，er阴性乳腺癌的DAPK1显著升高。在这种侵袭性亚型中，死亡相关蛋白的高水平提出了一个难题，促使了进一步的研究。
虽然DAPK1的水平似乎没有直接受到ER的影响，但较高的DAPK1表达与TP53的突变有显著相关性，而在ER阴性的乳腺癌中，TP53丰富。尤其是在tnbc中，80%或更多的tnbc携带TP53突变。
DAPK1本身似乎是预后不良的一个指标。与DAPK1水平低的患者相比，DAPK1水平高的患者生存时间明显较低，尤其是TP53突变患者。
通过在乳腺癌细胞系和小鼠模型中耗尽或抑制DAPK1，研究人员了解到TP53突变的细胞需要DAPK1来继续生长。乐动体育LDsports中国阻断DAPK1可显著抑制TP53突变细胞的生长，但对TP53正常细胞没有影响。
研究人员乐动体育LDsports中国还表明，这些结果也反映在其他癌症类型的细胞中，包括肺、卵巢和胰腺，这些癌症包含TP53突变。由于TP53是所有癌症类型中最常见的突变基因(>50%)，且与较差的预后相关，DAPK1可能是广泛侵袭性肿瘤的一个有希望的治疗靶点。
“这可能是最令人兴奋的发现，”布朗说。“虽然针对三阴性乳腺癌的新疗法将是一项重大进展，但DAPK1抑制剂有可能用于治疗许多不同类型的TP53突变癌症，其中包括没有有效治疗的最致命癌症。”
这是布朗实验室最活跃的研究领域，他渴望开发DAPK1抑制剂作为潜乐动体育LDsports中国在的疗法。此外，他的实验室目前正在测试DAPK1抑制与各种类型的化疗联合使用，以确定是否可以与其他靶向治疗实现附加效益。
事实上，这并不是Brown发现的第一个依赖于TP53突变而发挥相反作用的蛋白质，之前的报道也揭示了类似的行为p38激酶和免疫信号蛋白TLR4。Brown解释说，这似乎是一种普遍现象，可以用于药物治疗，由于对TP53突变的依赖，毒性很小。
在目前的研究中，研究小组明确了DAPK1促进癌症生长乐动体育LDsports中国的方法。他们的发现揭示了DAPK1开启一系列生长刺激蛋白，统称为mTOR通路。尽管他们假设TP53活性的丧失使DAPK1活性转向生长促进途径，但TP53对DAPK1的这种调节尚不清楚，这是正在进行的研究的重点。
除了布朗，其他MD安德森作者还包括：景赵，博士学位，临床癌症预防和分子和细胞生物学，休斯顿贝勒医学院;Dekuang Zhao，Ph.D.，Graham M. Poge，Ph.D.，Abhijit Mazumdar，Ph.D.，Yun Zhang，Jamal L. Hill和Michelle I. Savage，所有临床癌症预防;和戈登B.米尔斯，M.D.，Ph.D.，Systems生物学。其他提交人包括：扎卡拉·哈特曼，博士，杜克姆大学，达勒姆。
本研究由癌症中心支持赠款（CA16672），苏珊G. Komen承诺拨款（KG081694），第二次Komen Grant（SAB12-00006），MD Anderson知识差距Moonshot Grant，以及乳腺癌的授予乐动体育LDsports中国研究基础。