两种组合疗法在超过一半的患者中收缩黑色素瘤脑转移
MD Anderson研乐动体育LDsports中国究人员患有针对性的免疫治疗方法致命的条件
MD安德森新闻发布2017年6月4日
两种联合疗法的高反应率为一组转移性黑色素瘤患者提供了潜在的新选择，这些患者在最近的治疗进展中基本上被排除在外——他们的疾病已经扩散到大脑。
两种疗法的结合免疫疗法还有两个中的另一个靶向治疗每个明显萎缩脑转移在独立的多中心临床试验中至少有50%的患者2017 ASCO年会由德克萨斯州和德斯逊癌症中心大学的主要调查人员。
“这些令人鼓舞的结果强调的新的治疗选择，和新的希望的可能性，为我们的病人转移到大脑，这是从疾病死亡的首要原因，”说侯赛因塔维博士，博士，副教授黑色素瘤医学肿瘤学也是免疫治疗试验的负责人。
Tawbi表示，通常临床试验方案要么排除这些患者，或者要求他们首先接受脑肿瘤的辐射治疗。实际效果是虚拟排除参与许多有前途的调查研究。
Tawbi说:“我们的目标是加快对这些患者的全身治疗。”“这些试验表明，在没有辐射的情况下，大脑也可以产生反应。”大约70%的黑色素瘤IV期(转移性)患者最终发展为脑转移。
“除了表明这些组合是安全有效的，这些结果还证明了对患有脑转移的黑色素瘤患者进行临床试验的总体可行性，这最终将为这些患者提供更多的治疗，”他说迈克尔•戴维斯，M.D.，Ph.D.，Mutanoma医学肿瘤和MD Anderson的联合领导者副教授黑色素瘤登月．
Davies和Tawbi是MD Anderson团队的成员，该团队专注于改善黑素瘤脑转移的治疗。他们设计并领导了这些临床试验。
在过去的六年里，一波新的药物——包括免疫疗法和靶向疗法——已经延长了转移性黑色素瘤患者的生命。然而，考虑到药物是否能到达脑部肿瘤，再加上这些患者的预后历来较差，药物开发人员将未经治疗的脑转移患者排除在所有临床试验之外，这些临床试验导致美国食品和药物管理局批准这些药物。
虽然其他患者的总体中位生存期从9个月的基础开始攀升，但对于已扩散到脑部的肿瘤患者，其进展较为缓慢，这些患者的中位生存期历来为4-5个月。
检查点抑制剂，持久的响应
Tawbi报告了Checkmate-204研究中的初始疗效结果。所有患者均用IPILIMIMAB处理，其在T细胞上阻断CTLA-4检查点，与Nivolumab组合，这抑制了PD1检查点的激活。检查点否则否则关闭T细胞，从而阻止抗肿瘤免疫反应。两种药物都是靶向抗体的输注。
Tawbi报告了一个前所未有的结果:在迄今为止接受治疗的75名患者中，有41人(54%)的脑瘤明显缩小。16名患者完全缓解——所有肿瘤消失。Tawbi指出，重要的是，在9个月的随访中，41个应答者中只有一个出现了疾病进展，这是持久应答的强烈迹象，这是这些药物在转移性黑色素瘤患者中有效时的标志。
治疗大脑肿瘤的一个挑战是让药物通过血脑屏障，血脑屏障是一种严密的血管屏障，保护大脑免受血源性毒素的泄漏。这种疗法可能会起作用，因为免疫检查点药物治疗的是能够穿过屏障的T细胞，而不是直接攻击肿瘤。
Tawbi说，免疫疗法对脑肿瘤患者还有另一个潜在风险。当检查点封锁起作用时，肿瘤会因免疫反应而发炎，通常会在缩小前肿胀。
“在大脑的封闭空间里，炎症和肿胀可能会导致额外的神经副作用，”Tawbi说。“在联合试验中，我们没有看到神经事件的增加，只是在没有脑转移的患者中发现了一系列的毒性。”
严重治疗相关的副作用，3级或4级不良事件发生在52％的患者中，并安全管理，典型的黑素瘤患者接受组合。一名患者死于与治疗相关的心脏炎症。
有针对性的治疗1-2拳
Davies介绍了COMBI-MB临床试验的结果。所有参与试验的患者都患有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤，这是这种癌症中最常见的致癌突变，大约有一半的患者发生了这种突变。患者接受了针对BRAF600突变的dabrafenib和结合并抑制MEK 1和2的曲美替尼治疗。BRAF和MEK都是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的蛋白激酶，调控细胞生长。它们被批准作为口服单药或联合治疗转移性或不能手术的黑色素瘤。
该试验包括四种不同的患者，他们在他们拥有的特定类型的BRAF突变中变化;他们是否接受过以前的脑转移治疗;是否控制了脑转移的症状。最大的患者在试验中具有BRAF V600E突变，没有先前治疗它们的脑肿瘤，并且由脑转移引起的症状受到控制。
戴维斯报告了76名患者（58％）中的44例，其中血脑肿瘤明显缩小，四个有一个完全的回应。在试验中的其他三组中观察到类似的结果，尽管这些群体要小得多（每组16-17名患者）。
虽然这一反应率接近先前在无脑转移患者中观察到的，但脑瘤控制的持续时间较短。平均而言，缓解持续6-7个月，而此前无脑转移患者试验的平均持续时间约为一年，与ipilimumab和nivolumab的结果形成对比。
“达拉非尼和曲美替尼在患者中有令人印象深刻的初始活性。重要的问题是我们如何让回复持续更久。”Davies说。将这些药物与其他治疗方法结合是一种可能的方法，包括放疗或阻断脑转移瘤的其他途径的药物。戴维斯补充说，大剂量的达拉非尼和曲美替尼也可以作为一种改善疗效的策略。
COMBI-MB试验结果于6月4日发表在《柳叶刀肿瘤学》网络版上。
下一个步骤
Davies和Tawbi指出，为了更全面地评估这些组合对伴有脑转移的黑色素瘤患者的影响，需要进行额外的随访。然而，这些初步结果强烈支持在这一有待研究的人群中进行前瞻性临床试验的可行性，并加强了继续研究以进一步改善结果的必要性。乐动体育LDsports中国
该免疫治疗试验由百时美施贵宝赞助，该公司销售ipilimumab (Yervoy)和nivolumab (Opdivo)。该靶向治疗试验由诺华制药赞助，该公司销售达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)。
戴维斯在《柳叶刀》肿瘤学论文上的共同作者是菲利普·赛亚格医学博士，
hôpitalaparé，aphp，boulogne billancourt;Caroline Robert，M.D.，Gustave Roussy，UniversitéParis-Sud，FacultédeMédecine，法国Villejuif;Jean-Jacques Grob，M.D.，Center Headyo-Universitaire-Universitaire-Universitaire Timone，Aix Marseille University，法国马赛：Keith Flaherty，M.D.，Mandachusetts综合医院癌症中心，波士顿;Ana Arance，M.D.，巴塞罗那的医院诊所，Carrer de Villarroel，巴塞罗那，西班牙;Vanna Chiarion-Sileni，Veneto，M.D.，肿瘤学院 - IRCCS，帕多瓦，意大利;Luc Thomas，M.D.，Center Houthtsioner Lyon-Sud，Pierre-Bénite，法国;Thierry Lesimple，M.D.，CenterEugèneMarquis，法国雷恩;Laurent Martier，M.D.，Le Center HouthareierRégionalUniversitairede里尔，大学里尔2，里尔，法国;Stergios J MoSchos，M.D.，UNC Lineberger综合癌症中心，教堂山，N.C。David Hogg，M.D.，公主玛格丽特癌症中心，加拿大安大略省多伦多;IvánMárquez-addas，M.D.，医院Germentsitario GregorioMarañon，西班牙马德里;Michele del Vecchio，M.D.，Fondazione Irccs Istituto Nazionale Dei Tumori，意大利米兰;CélesteLebbé，M.D.，Inserm U976，Baris Diderot大学，法国圣路易斯巴黎;Nicolas Meyer，M.D.，Cancer Toulouse Oncopole，France Toulouse;张颖，博士，黄英杰，医学博士，Bijoyesh Mookerjee，医学博士，诺华制药公司，东汉诺威，新泽西州Georgina Long，M.D.，黑素瘤学院澳大利亚，悉尼大学，皇家北岸和硕士医院。