研究表明蛋白抑制剂，作为常见的突变潜在的治疗方法在非霍奇金淋巴瘤中发现

这一发现可能为CREBBP突变引起的淋巴瘤提供免疫治疗选择

MD安德森新闻发布2020年1月8日

一项研究得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学演示了一种治疗两种最常见亚型的潜在新方法淋巴瘤通过由cAMP反应元件结合蛋白（CREBBP）控制分子节目的操纵。CREBBP的突变在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）经常发现，并允许来自免疫系统的恶性细胞到隐藏。

研究结果发表在1月8日网上发行癌症的发现。该调查人员,迈克尔·格林博士，助理教授淋巴瘤和骨髓瘤在MD安德森和威尔康奈尔医学院的医学博士Ari Melnick报道了抑制一种称为组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)的蛋白质如何恢复CREBBP突变导致的免疫程序丢失，为常见非霍奇金淋巴瘤的潜在免疫治疗方法铺平了道路。

在滤泡性淋巴瘤和弥漫大b淋巴瘤中，CREBBP是第二常见的染色质修饰基因。它编码一种蛋白质，这种蛋白质通过改变包裹着DNA的组蛋白来改变基因的活性。

“CREBBP突变在b细胞淋巴瘤中反复出现，要么失活其组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域，要么截断该蛋白，”Green说。“我们表明，这两类突变产生不同程度的表观基因组破坏，而HAT突变更为严重，与较差的临床结果相关。”

通过CRISPR / Cas9基因的细胞系编辑以及使用小鼠模型，研究小组还发现，HDAC3选择性抑制剂扭转引起CREBBP导致淋巴瘤细胞和免疫监视的恢乐动体育LDsports中国复的生长抑制异常后生编程。

格林说:“我们的研究确定了CREBBP突变的分子后果，并确定了由于HDAC3无抗性活性而被沉默的关键细胞通路。”“我们演示了抑制HDAC3如何恢复这些通路，抑制生长，并最关键地使T细胞识别和杀死淋巴瘤细胞。”

HDAC3抑制剂似乎影响主要组织相容性分子II类（MHC II类），分子，其抗原呈递蛋白质用于启动适应性免疫应答至关重要的表达。

“II类MHC损失在DLBCL的频率通过未知机制超过在该疾病CREBBP突变的频率，” Green说。“抑制HDAC3的能力，以诱导II类MHC表达可具有用于免疫治疗的潜在的广泛影响。我们相信HDAC3的抑制作用代表CREBBP-突变淋巴瘤一种新的基于机制的免疫后生疗法“。

本研究由美国国立卫生研究院(R01 CA201380、R01 CA055349、U54 OD020335 01、P50 CA192937、P30 CA016672、P30 CA008748)资助;化疗的基础;星癌联盟;Jaime Erin滤泡性淋巴瘤研究联盟;乐动体育LDsports中国施韦策(Schweitzer)家族基金;还有Futcher基金会。这项研究也得到了美国国家卫生研究院的资助b细胞淋巴瘤卫星拍摄™，安德森的一部分登月计划™该组织致力于加快将科学发现转化为临床进步，从而挽救患者的生命。格林曾在KDAc Therapeutics的科学顾问委员会任职，他拥有该公司的股票。

MD安德森的研究参与者包括Saber Tadros博士;Neeraj Jain说,博士;杨Haopeng博士;马文春博士;Sreejoyee Ghosh博士;洛雷塔Nastoupil,医学博士;淋巴瘤和骨髓瘤科的医学博士Sattva Neelapu;以及黑素瘤医学肿瘤科的医学博士Cassian Yee。