这项研究为前列腺癌的免疫治疗提供了新的途径
结果支持抗ctla4和抗pd1联合应用的临床试验;暴露VISTA的作用
MD Anderson新闻发布2017年3月27日
美国德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员在《美国医学杂志》上发表的一篇研究报告中指出，前列腺癌在一种免疫治疗药物激活免疫系统后，会触发两种途径使免疫攻击降温乐动体育LDsports中国自然医学。
基于他们的发现，研究人员在3月份对四期前列腺癌进行了临床试乐动体育LDsports中国验，结合了两种针对免疫系统单独制动的药物。检查点抑制剂在很大程度上无法单独对抗这种疾病。他们的研究结果还首次在人类肿瘤上发现了一种叫做VISTA的潜在抑制免疫反应的第三种制动机制。
研究负责人说:“我们知道前列腺癌在免疫上是冷的，或者说安静的，很少有免疫细胞穿透肿瘤或肿瘤周围的微环境。Padmanee沙玛,医学博士，博士，麻省理工学院教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学。
Sharma说:“我们的研究探讨了在局部晚期前列腺癌患者手术前，是否可以通过联合抗激素药物Lupron和两轮检查点抑制剂ipilimumab来增加免疫细胞浸润。”
免疫检查点抑制剂用于治疗T细胞，这些白血球细胞是免疫系统的目标武器，通过阻断T细胞表面的蛋白质使其停止工作，从而使其能够攻击肿瘤。Ipilimumab阻断T细胞上的CTLA4, T细胞是已知的第一个免疫检查点，Ipilimumab释放T细胞进行攻击。“未治疗的前列腺癌对T细胞来说是一片沙漠，”合著者说吉姆·埃里森他是哈佛大学的博士生，也是哈佛大学的主席免疫学。
Ipilimumab引入T细胞，但激活PD-L1
对手术切除肿瘤的免疫分析显示，活化的T细胞对肿瘤的穿透程度很高。“但是我们在16名前列腺癌患者中没有看到任何完全的反应，所以我们怀疑其他免疫抑制机制已经开始发挥作用，”Sharma说。
对肿瘤的基因组和免疫分析发现免疫抑制PD-L1和VISTA水平升高。在肿瘤中发现的T细胞和其他免疫细胞的两种蛋白质也都升高了。
PD-L1与T细胞上的免疫检查点PD1连接，激活PD1关闭T细胞。许多阻止PD1的药物被批准用于晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈癌。PD1抑制剂在没有预先存在的T细胞穿透肿瘤的地方不起作用。
“我们得出的结论是，将T细胞驱入肿瘤是第一步，但接下来的一步是阻断PD-L1和VISTA，”Sharma说。
这些结果支持了免疫治疗联合临床试验:ipilimumab将T细胞带入肿瘤，nivolumab抑制随后的PD-L1/PD1反应。这项试验由夏尔马领导，将在全国9个中心招募90名患者。
六种被批准用于治疗转移性、去势抵抗性前列腺癌的疗法延长了生存期，但没有一种能提供持久的反应。Nivolumab在一个小型临床试验中没有提供任何反应。虽然ipilimumab在两项III期临床试验中未能证明生存获益，但一小组患者有长期反应。
针对VISTA
在人类癌症的小鼠模型中，VISTA已经被证明可以阻断免疫反应。该团队在实验室研究中证实，一种可以抑制VISTA的抗体释放了T细胞来攻击癌细胞。
一种用于治疗VISTA的抑制剂正在进行第一阶段的临床试验，以评估其安全性和剂量。但是Sharma指出，在第一阶段结束后，这种药物也可以用于前列腺癌的临床试验。
激活VISTA的配体还没有被识别出来，Allison说。该小组的发现首次报道了VISTA在人类肿瘤T细胞上的表达。
无益的巨噬细胞
研究人员乐动体育LDsports中国还发现，被称为巨噬细胞的白细胞——拉丁语中“大食用者”的意思——也受到ipilimumab治疗的影响。作为免疫反应的一部分，巨噬细胞会吞噬和消化微生物、细胞碎片、肿瘤细胞和其他零碎的东西。
他们也有躁郁症。在M1型中，它们积极地协助免疫反应。在M2中，它们处于修复模式，帮助免疫后恢复。M2模式促进肿瘤生长和生存。
Sharma、Allison和同事发现ipilimumab治疗后巨噬细胞表达大量PD-L1和VISTA，并处于M2模式。
串行免疫监视
“这篇论文强调了纵向研究免疫反应的重要性，”Sharma说。“在某个时间点观察免疫反应并不能反映出发生了什么，因为免疫系统是动态的。前列腺肿瘤的基线取样显示了很小的免疫浸润。你可以用ipilimumab改变这一点，但是其他的改变变得非常重要。
“通过治疗后或治疗后的活检来了解这些变化对于为这些免疫调节药物制定合理的组合策略是很重要的，”她说。
术前临床试验，也称为机会之窗试验，允许研究人员从少数病人身上学到很多东西，从而指导更大规模试验的设计，Sharma说。乐动体育LDsports中国
在治疗之前、期间和之后进行的一系列活组织检查的免疫监测是MD安德森的一个中心方面免疫治疗平台该组织由Sharma和Allison共同领导，为100个临床试验提供免疫监测。该平台是MD安德森的一部分载人登月计划基于科学进步加速开发新的治疗、预防和早期发现。
病人的反应
在Lupron-ipilimumab试验中，17名患者参与了试验，16名患者完成了治疗和手术，1名患者在手术前死于心脏并发症。6名患者有癌症进展，10名至少3年半没有进展的迹象。这16人在手术后都存活了3年半。
所有17人都经历了与免疫相关的不良事件，其中8人经历了最严重的3级或4级副作用，包括结肠、胰腺或垂体的炎症和肝脏转氨酶升高。所有患者均接受皮质类固醇和其他免疫抑制药物治疗。
ipilimumab-nivolumab联合应用于其他癌症的临床试验，最主要的是转移性黑色素瘤。在一项937名患者的随机试验中，联合用药提供了57.7%的总有效率，在有效率和无进展生存率方面超过了单独用药。55%的联合用药患者经历了与治疗相关的3级或4级不良事件。前列腺联合试验有识别和治疗免疫相关不良事件的方案。
沙玛是百时美施贵宝的无偿顾问。百时美施贵宝销售ipilimumab和nivolumab，并赞助了这项临床试验。艾利森作为ipilimumab的发明者，从百时美施贵宝公司获得了专利使用费。
Allison是MD Anderson癌症免疫治疗帕克研究所的中心主任，Sharma是联合主任。艾利森还持有维维安L史密斯杰出主席免疫学在MD安德森。
与Sharma和Allison共同作者是第一作者Gao Jianjun, M.D, ph .， Lewis Shi, ph .， Sumit Subudhi, M.D, ph .， Chen Jianfeng, Eleni Efstathiou, M.D, ph .，和Christopher Logothetis, M.D，泌尿系肿瘤医学;泌尿科医学博士约翰·沃德和医学博士柯蒂斯·佩泰维;dr . Vence, Zhao Hao, Hong Chen, Sun晶晶，Jorge Blando, D.V.M，免疫治疗平台;病理学博士Patricia Troncoso;转化分子病理学博士伊格纳西奥·维斯图巴;外科肿瘤学和免疫学的医学博士Jennifer Wargo;Johnson & Johnson制药公司的Janssen肿瘤治疗领域的Manuel Sepulveda博士。乐动体育LDsports中国
这项研究由乐动体育LDsports中国美国癌症研究协会——对抗癌症——癌症研究所免疫梦之队转化研究基金资助;前列腺癌基金会;征服癌症基金会——美国临床肿瘤学会;德克萨斯州癌症预防和研究所;乐动体育LDsports中国以及美国国立卫生研究院国家癌症研究所(RO1 CA1633793, K12 CA088084)和美国国家癌症研究所MD安德森癌症中心的资助(P30CA016672)。该临床试验由Bristol Myers-Squibb公司资助。