这项研究可能解释了为什么一些三阴性乳腺癌对化疗有耐药性

2018 MD安德森新闻发布4月19日，

三阴性乳腺癌（TNBC）是该疾病占乳腺癌的12％到18％的一种侵略性。这是一个可怕的诊断，尽管化疗能有效作为标准的护理，许多患者变得抗拒治疗。一个研究小组得克萨斯大学MD安德森大学领导的一项研究可能解释性随着时间的推移如何演变，并有可能使病人能够从化疗中获益。

从领导的一项研究结果尼古拉斯·纳文博士。教授，副教授遗传学，分别在今天的2018年4月19日网上发行出版细胞。他们的发现表明对化疗的乳腺癌细胞电阻可以是预先存在的，细胞甚至可能适应当由化学疗法本身面对变得具有抗性。

要回答一个细胞是如何对化疗产生耐药性的，我们必须了解癌症通常始于一个克隆——一个单一的突变细胞，它要么可以被免疫系统摧毁，要么进一步突变成亚克隆，基因异常导致不断进化的细胞途径，从而导致癌症。

“一个悬而未决的问题是，是否电阻由稀有预先存在的克隆的选择或引起的，可替代地，通过获得新的基因组畸变，”纳文所述。“我们的数据表明，抗性基因型，或容易被抗性癌症基因，是预先存在的，并通过被称为新辅助化疗初始治疗自适应地选择，但还需要在基因表达程序的进一步变化，成为完全抗性”。

新辅助化疗(NAC)是许多TNBC患者的标准治疗，这些患者缺乏雌激素和黄体酮受体以及人表皮生长因子2 (HER2)受体，使他们不适合激素或抗HER2治疗。虽然NAC对部分TNBC患者有效，但约有一半患者会出现化疗耐药，导致整体生存率较差。

Navin说:“知识上的一个重大缺口是，化疗耐药性的产生是由于被称为适应性耐药性的已有亚克隆的选择和扩展，还是由于化疗导致的新突变，即获得性耐药性的现象。”“之前对其他癌症的基因组研究显示，不同类型的癌症具有适应性或获得性耐药。”

纳文的研究小组研究了NAC治疗三阴性乳腺癌20个例。看着他们的基因变化通过在基因组测序深深基因的编码区。他们试图了解化疗后出现的新的基因突变是否自发地爆发了，由于获得性耐药，还是在治疗前非常低的水平已经存在的突变。

“我们发现的是两种截然不同的克隆动态——灭绝和持续，”Navin说。在克隆消失患者中，NAC消除了肿瘤细胞，只留下治疗后的正常细胞类型。克隆性持续性患者有大量残留的肿瘤细胞，其基因型和表型因NAC而发生改变。

利用单细胞DNA和RNA测序，他的团队对8名克隆性持续性患者进行了详细分析，测量了极小部分的DNA和RNA，发现对NAC的应答是预先存在的，因此是自适应选择的。然而，耐药基因的表达是通过化疗后的重编程获得的。

“我们的数据支持，其中演进，自适应和获得的两种模式，被操作以建立化学抗性肿瘤块化学抗性的模式，”纳文所述。“这个数据具有重要的临床意义。”

纳文的组认为在肿瘤化学抗性的基因型的预存在表明存在可以是用于接收NAC之前检测在TNBC患者化学抗性克隆诊断机会。他们的研究结果是三阴性乳腺癌患者陷入克隆灭绝或克隆持久群组可以适用于患者的治疗效果或生存。

“最后，我们的数据提高的治疗策略的可能性通过针对该研究中鉴定的途径克服耐药，”纳文说。“未来的工作将需要在一个更大的组三阴性乳腺癌患者要进行充分了解这一进化模式和基因相关的化疗。”

MD安德森的研究团队成员包括:Charissa Kim，博士，高Ruli，博士，和Emi Sei，博士，所有的遗传学。参加会议的还有来自斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的小组成员。

这项研究是由卫生（1R01CA169244-01和CA016672）全国学院资助;在莱夫科夫斯基家族基金会;美国癌症协会（129098-RSG-16-092-01-TBG）;乳腺癌研究基金会;乐动体育LDsports中国瑞典癌症协会（CAN713分之2015）;癌症协会在斯德哥尔摩（154132）;姊妹网络机构基金（KI-MDACC）;全球学术课程在MD安德森;和StratCan卡罗林斯卡研究所。