晚期brca突变乳腺癌患者服用他拉唑帕尼没有发现总体生存获益
三期EMBRACA试验生存获益的结果可能受后续治疗的影响
2020年4月26日MD安德森新闻发布
文摘:CTO71
第三阶段的新数据来自恩布拉卡大学的研究人员领导的一项试验乐动体育LDsports中国德克萨斯大学MD安德森癌症中心发现对于转移性her2阴性乳腺癌和BRCA1/2基因突变的患者，PARP抑制剂talazoparib并没有显示有统计学意义的总生存(OS)益处。大多数纳入研究的患者继续接受后续的系统治疗，这可能会影响生存结果分析。该研究证乐动体育LDsports中国实了之前的结果，即他拉唑帕立比现有的化疗方案改善了患者报告的生活质量指标，并具有可耐受的安全性。
次端点由EMBRACA试验中今天提出了在美国癌症研究协会乐动体育LDsports中国(AACR)年会珍妮弗·利顿,医学博士教授乳房肿瘤内科。初步分析结果之前发表在新英格兰医学杂志并发现与化疗相比，使用他唑帕瑞的患者显著延长了无进展生存期(PFS)，中位PFS分别为8.6个月和5.6个月。这使得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)在2018年批准了他拉唑巴立(talazoparib)。
恩布拉卡是迄今为止在种系brca突变her2阴性晚期乳腺癌患者中进行的最大的PARP单药治疗试验。在观察到324例死亡病例后，使用有意治疗人群进行最后的OS分析。他拉唑巴立中位随访44.9个月，化疗36.8个月后，他拉唑巴立组死亡216例，化疗组死亡108例。无论BRCA状况如何，他唑帕立的治疗效果也是相似的。
利顿说:“总体生存率一直是一个重要的终点，但对转移性乳腺癌患者来说也是一个挑战，因为有很多治疗选择。”“许多患者还接受了随后的治疗，包括PARP抑制剂和基于铂的治疗，这可能会影响这些结果。”
BRCA1/2基因的突变占所有乳腺癌的5% - 10%，会导致正常的DNA损伤修复出现缺陷。PARP抑制剂阻断了另外一条DNA修复通路，在BRCA突变的患者中，PARP抑制剂的抗肿瘤作用可以增强。Talazoparib不仅通过抑制PARP酶，而且通过诱捕DNA上的酶来进一步阻止DNA修复。
国际III期临床试验恩布拉卡纳入了431名BRCA1/2基因局部晚期或转移和遗传性突变的患者。her2阳性患者被排除在外，因为已经有针对这些癌症的靶向疗法。患者可以接受最多三次的化疗，包括以铂为基础的治疗。
参与者随机2:1以接受talazoparib（287）或单药疗法（144）的医生选择治疗（PCT），无论是卡培他滨，布林，吉西他滨或长春瑞滨。参与者的54％有HR +疾病和46％有三阴性乳腺癌;BRCA1和BRCA2基因突变在45和55％分别分裂。
与化疗组60%的患者相比，talazoparib组几乎有一半的患者随后接受了PARP抑制剂或铂治疗。当专门研究PARP抑制剂时，化疗组中大约有三分之一的患者随后接受了PARP抑制剂，在该试验过程中，患者通过试验或商业使用的PARP抑制剂越来越多，相比之下，只有4.5%的患者接受了talazoparib。
他唑帕瑞组约46%的患者接受了随后的铂治疗，而化疗组约42%的患者接受了铂治疗。
对OS结果的解释可能会被随后的治疗所混淆，因此对随后的PARP抑制剂和/或铂治疗进行了两次敏感性分析。
分析表明，OS分析低估了他拉唑帕立的治疗效益。
患者报告的生活质量指标显示整体健康恶化的时间延长，他唑帕瑞组为26.3个月，而化疗组为6.7个月。
“Talazoparib仍然是晚期乳腺癌和种系BRCA突变患者的一种选择，因为它可以改善无进展生存，”Litton说，“其他优势包括它是每日一次口服的选择，以及对转移性乳腺癌患者生活质量的改善。”
3-4级血液学不良事件(AEs)发生在56.6%接受他唑帕瑞的患者和38.9%接受化疗的患者。在他拉唑帕瑞组报道的大多数3-4级AEs是血液病，大多数通过支持性护理和剂量调整成功管理。在接受他唑帕瑞的患者中，最常见的血液性AE是贫血，54.9%接受他唑帕瑞的患者报告了贫血，而接受化疗的患者中这一比例为19.0%。
Correlative studies currently are underway and analysis using the EMBRACA population to explore the effect of tumor BRCA zygosity and genomic loss-of-heterozygosity on efficacy outcomes also is being presented at AACR’s annual meeting by Lida Mina, M.D., associate director of Breast Programs at Banner MD Anderson Cancer Center.
该研究由Medivation资助，该公司于2016年9月被辉瑞收购。利顿的研究经费来自诺华乐动体育LDsports中国、辉瑞、基因泰克、葛兰素史克、EMD-Serono、阿斯利康和Zenith Epigenetics，她还担任过阿斯利康、辉瑞和阿亚拉制药公司的顾问委员会成员，都是无偿的。