研究发现黑色素瘤脑转移是免疫抑制治疗耐药代谢的免疫抑制作用
乐动体育LDsports中国研究表明，致命肿瘤对阻断其能量供应的药物可能很脆弱
2019年2月20日，MD Anderson新闻发布
已经扩散到大脑的黑素瘤，有能力阻止免疫疗法和靶向疗法，后者能成功抑制在其他部位生长的肿瘤。乐动体育LDsports中国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在癌症的发现这些肿瘤对特定代谢途径的严重依赖提出了一种潜在的针对这些致命肿瘤的新治疗方法。
The team’s in-depth analysis of brain metastases and comparison of those tumors to others that had spread to different parts of the body was the first such application of advanced RNA sequencing and uncovered a variety of factors that make tumors in the brain so difficult to treat.
“脑部转移越来越被认为是癌症中最大的挑战之一，”高级作者说迈克尔戴维斯，M.D.，Ph.D.，副教授黑色素瘤肿瘤内科。“具有晚期疾病的黑素瘤患者在常见的实体肿瘤中发育脑转移的风险最高，它们是这种疾病死亡的主要原因。”
高达60%的转移性黑色素瘤患者诊断出脑部肿瘤。在所有癌症中，每年估计有10万至17万例新的脑转移病例被诊断出来。
“这项研究向乐动体育LDsports中国什么这些肿瘤可能更糟糕的原因提供了新的洞察力，重要的是，重要的是，现在发现可能是氧化磷酸化代谢的东西 - 现在戴维斯说。
越过血脑屏障
尽管免疫检查点封锁药物和靶向疗法已经延长了患有转移性疾病的黑色素瘤患者的生存期，但它们对脑部肿瘤的治疗效果却不太好。长期以来，血脑屏障一直是治疗失败的主要原因。血脑屏障是通过大脑的血管形成的严密结构，以保护大脑免受血流中有毒元素的伤害。
“有很多证据表明，血脑屏障本身不能解释我们在脑转移患者中看到的糟糕结果，”Davies说。“越来越多的证据表明，在多种肿瘤类型中，脑转移瘤的其他差异可能有助于它们的攻击行为。”
先前免疫检查点和靶向治疗组合的临床试验显示了一些成功的脑转移的缩小，免疫治疗组合ipilimumab和nivolumab对一些患者显示了持久的反应。然而，免疫疗法仍然不能缩小许多脑转移瘤，而靶向疗法也不能对这些肿瘤产生长期反应。
为了找出可能解释脑转移为何如此难以治疗的因素，研究小组对74名患者的88个脑转移瘤进行了高级测序，并对29名患者中42个转移到其他器官的肿瘤进行了测序。
脑瘤中的免疫细胞与更长的存活时间有关
74例脑转移中的高表达基因分析了74名患者将它们分成两种簇，肿瘤中的肿瘤具有显着富集的免疫信号基因网络和更大的免疫细胞侵袭。这些患者的存活率明显更长。
免疫浸润程度高的患者过去更有可能接受过放疗。这种关联为将免疫检查点封锁与辐射结合起来提供了支持，这是一个目前正在临床试验中探索的概念。戴维斯说:“这是第一个来自病人的数据，表明放疗可以增加脑肿瘤中的免疫细胞浸润。”
脑转移瘤的免疫细胞渗透性低于其他肿瘤
将患者的脑转移瘤与其他转移性肿瘤进行比较后发现，脑外肿瘤比脑内肿瘤有更大的免疫细胞浸润。因此，对脑外转移瘤的活组织检查可能夸大了患者脑转移瘤中免疫细胞的程度。
戴维斯说:“这可能解释了为什么抗pd -1抗体对颅外肿瘤比脑转移更有效。”抗pd -1检查点抑制剂对转移性黑色素瘤一般有很高的反应率，但作为单一治疗对大脑肿瘤的影响较低。
毒药代谢事项很重要
细胞通常严重依赖两种代谢方式来生存。线粒体利用氧气通过氧化磷酸化(OXPHOS)将葡萄糖、脂肪酸和蛋白质转化为能量。癌症中更常见的代谢形式是糖酵解产生能量，糖酵解是在无氧情况下将葡萄糖转化为能量的过程。
该团队的分析表明，参与氧化磷酸化的基因在脑转移中升高，使那些致瘤的代谢形式依赖于那种肿瘤。以前的队伍和其他人乐动体育LDsports中国的研究还表明，毒物促进对免疫治疗和靶向疗法的抵抗力。
研究人员乐动体育LDsports中国发现，在黑色素瘤小鼠模型中形成的脑转移瘤也会产生高水平的OXPHOS活性。
IACS-10759，一种阻止MD Anderson开发的毒药的药物应用癌症科学研究所（IACS），正在进行针对血癌和实体肿瘤的第一阶段临床试验。IACS专注于开发有影响力的小分子疗法，是MD Anderson的治疗发现部门的一部分，该部门由临床医生、研究人员和药物发现科学家组成，在MD Anderson临床医生专业知识的指导下，根据患者的需求开发创新治疗方案。乐动体育LDsports中国
研究人员乐动体育LDsports中国发现，在一个发展为转移性黑色素瘤的小鼠模型中，IACS-10759的治疗阻止了脑转移瘤的形成，但它对原发肿瘤生长或肺转移瘤的发展的影响要小得多。在其他模型中，用该药治疗有脑转移的小鼠存活率增加。
“OXPHOS抑制可能是治疗这些患者的一种全新的治疗策略，”Davies说。MD安德森的研究人员正在乐动体育LDsports中国努力开发临床试验。
该小组继续致力于理解为什么脑转移瘤更喜欢使用OXPHOS，并确定OXPHOS抑制是否能提高针对这种致命疾病并发症的靶向和免疫治疗的有效性。
与戴维斯共同撰写论文的是《癌症生物学和黑色素瘤医学肿瘤学》的第一作者格兰特·费舍尔，他是德克萨斯大学MD安德森UTHealth生物医学科学学院的研究生;Jennifer McQuade, m.d.， Barbara knight, Wanleng Deng, Ph.D.， Hussein Tawbi, m.d.， Ph.D.， Isabella Glitza, m.d.， Ph.D.， Y.N. Vashisht Gopal, ph .， and Patrick Hwu, m.d.，黑色素瘤医学肿瘤学;Fernando Carapeto, Courtney Hudgens, Jason Huse, m.d.， Ph.D.， Alexander Lazar, m.d.， Ph.D.，和Michael Tetzlaff, m.d.， ph .，翻译分子病理学;基因组医学Lee Won-Chul, P. Andrew Futreal, phd, and Jianjun Zhang, m.d.， phd;外科肿瘤学的Lauren Haydu博士，Jeffrey Gershenwald博士和Jennifer Wargo博士;生物统计学的Aron Joon;亚历山大·鲁本博士，胸/头颈肿瘤医学博士;神经外科医学博士Sherise Ferguson;以及癌症应用科学研究所的Joseph Marszalek博士。还有休斯顿贝勒医学院的Ali Jalali、Chandrashekar Ambati、Arun Sreekumar和Nagireddy Putluri博士; David Kircher and Sheri Holmen, Ph.D., of the University of Utah Health Sciences Center, Salt Lake City; Mariana de Macedo, Ph.D., of A.C. Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brazil; Chendong Yang, M.D., Ph.D., and Ralph DeBerardinis, M.D., Ph.D., of The University of Texas Southwestern Medical Center; and Anuj Srivastava, Ph.D., of The Jackson Lab for Genomic Medicine, Farmington, CT.
这项研究由乐动体育LDsports中国MD Anderson的资助黑色素瘤月亮T™，机构的一部分载人登月计划™是加快科学发现发展培养患者的生命的临床进步的合作努力;Caroline Ross奖学金，席士赛基金会奖学金和NIH国家推进翻译科学中心（TL1TR000369，UL1TR000371）;国家癌症研究所国家健康研究所（R01CA121118-06A，2T32CA00966-21，P50 CA093459，CA009666，R35 CA220449，R01 CA121118，P30 CA125123，R01CA2125123，R01CA216426，U01CA216426，U01CA216426，UO1CA216426，UO1 CA179674-01A1和R25 NS070694）;德克萨斯州癌症预防与研究所;乐动体育LDsports中国霍华德休斯医学院;Miriam和Sheldon G. Adelson Medical Research乐动体育LDsports中国 Foundation，Melanoma基金会的目标和黑素瘤研究联盟博士。