研究发现巨噬细胞培养PTEN缺陷型胶质母细胞瘤的途径
MD安德森的发现提供了新的药物靶点来测试对抗致命的脑肿瘤
马里兰州安德森新闻稿2019年6月10日
一种常见的遗传缺陷使胶质母细胞瘤为了向错误类型的免疫细胞传播分子信息，召集巨噬细胞来保护和培育脑瘤，而不是攻击它，研究人员在乐动体育LDsports中国德克萨斯大学安德森医学博士癌症中心报到癌症细胞.
该研究小组在缺乏功能性抑癌基因PTEN的胶质母细胞瘤小鼠模型上的研究为治疗最常见和致命的脑瘤指明了新的潜在靶点，资深作者说罗纳德·德皮尼奥医学博士。，香港大学教授癌症生物学也是前美国总统安德森医学博士.
大约三分之一的胶质母细胞瘤是pten缺陷。胶质母细胞瘤的中位生存期约为12至15个月，只有5%的患者能存活5年。
DePinho说:“我们已经发现在pten缺陷的胶质母细胞瘤中激活了一个共生回路，这在进入肿瘤微环境的癌细胞和巨噬细胞之间创造了一种相互支持的关系，并为肿瘤提供生长因子支持。”
作为免疫反应的一部分，巨噬细胞吞噬和消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞，并分泌影响其他细胞的细胞因子。他们是两极的。以M1形式，它们积极协助免疫反应并抑制肿瘤生长。在M2中，它们处于修复模式，帮助免疫后恢复，这也可以促进癌症的生长和进展。
胶质母细胞瘤中多达一半的活细胞是巨噬细胞。研究人员指出，它们是形成肿瘤微环境的主要成分。乐动体育LDsports中国
第一作者陈培文博士，癌症生物学博士后，徳平厚和他的同事们开始在胶质母细胞瘤中寻找与肿瘤微环境中免疫变化相关的常见突变。
他们不仅确定了巨噬细胞进入胶质母细胞瘤的途径，而且还确定了巨噬细胞分泌的一种生长因子，这种生长因子反过来保护癌细胞免于程序性细胞死亡，并促进新血管的生长。
“我们首次发现，胶质母细胞瘤中只有PTEN缺乏与巨噬细胞浸润相关，而其他常见的基因改变则不相关，”陈说。
在一系列实验中，在PTEN基因敲除细胞系和后来的胶质母细胞瘤小鼠模型中，他们显示：
- PTEN下调后，一个叫做YAP1的基因被激活，YAP1是一种转录因子，可增加LOX的表达，LOX是一种新型的巨噬细胞的有效吸引因子；
- LOX连接巨噬细胞的β1整合素- pyk2通路，促进巨噬细胞向肿瘤微环境迁移;
- 巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助胶质瘤细胞，该研究小组发现，SPP1可以增加癌细胞的存活和血管的形成，从而保护肿瘤。
阻断LOX收缩肿瘤，阻止巨噬细胞浸润
该团队开发了具有高表达LOX、YAP1和巨噬细胞标记物的人脑胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型。在这些模型中，使用shRNA、小分子LOX抑制剂BAPN或抗LOX抗体消耗LOX会损害肿瘤生长并显著减少巨噬细胞浸润。
在四种PTEN缺陷型胶质母细胞瘤小鼠模型中，LOX抑制延长了所有模型的存活时间。
阻断LOX对胶质瘤细胞增殖没有影响，但确实增加了癌细胞程序性死亡，减少了肿瘤支持血管的形成。
作为对他们的发现可能对人类产生影响的第一次检查，该团队对来自癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas)的489个人类胶质母细胞瘤样本中已确定的巨噬细胞签名进行了无监督聚类。
通过按巨噬细胞高（201）、巨噬细胞中（153）和巨噬细胞低（135）组对病例进行聚类，并将肿瘤相关巨噬细胞与来自胶质母细胞瘤小鼠模型和患者的血源性单核细胞进行比较分析，他们确定了8个与患者巨噬细胞浸润相关的基因。在这八个基因中，SPP1是表达增加最多的基因。
与巨噬细胞低聚集组相比，巨噬细胞高聚集组的PTEN突变或缺失更频繁，YAP1和LOX表达更高，生存更差。
LOX、SPP1是PTEN缺陷型胶质母细胞瘤的新靶点
德皮尼奥说，该途径中最有针对性的成分是LOX和SPP1，目前正在开发药物来攻击这两个基因。
DePinho说:“在小鼠身上的结果是足够令人信服的，在人类胶质母细胞瘤的相关研究提供了额外的信心，以激励在临床复发的胶质母细胞瘤患者中测试这种方法。”
他说，只招募PTEN缺陷肿瘤患者是很重要的，因为他们的研究表明，LOX抑制在野生型PTEN肿瘤中不起作用。乐动体育LDsports中国
与陈和德皮尼奥的合著者为癌症生物学博士迪赵、医学博士辛亮、李洁喜、医学博士安德鲁·张、医学博士郑道兰、医学博士丹尼斯·斯普林和博士艾伦·王；李军，基因组医学博士；神经外科的Verlene Henry和Ganesh Rao医学博士。李洁西是中国科学院的一名研究生安德森医学博士uthehealth生物医学科学研究生院。
德皮尼奥担任哈里·格雷夫斯·伯克哈特三世杰出大学癌症生物学教授。
这项研究得乐动体育LDsports中国到了癌症研究所欧文顿博士后奖学金、卡罗琳·罗斯捐赠奖学金、哈罗德和玛丽·L.每日捐赠奖学金、伯克哈特三世杰出大学癌症研究基金会主席、克莱顿和莫德塔·威廉姆斯癌症研究基金、爱默生集体奖、以及美国国立卫生研究院国家癌症研究所的拨款(P01 CA117969 14, R01 CA084628, R01 CA231349, K99 CA226360, R01 NS094615)，包括安德森医学博士NCI的癌症中心支持拨款（P30CA16672）。